Στη δέκατη πέμπτη επέτειο της αρχικής σφαγής στο Woodsboro, οι μαθήτριες του λυκείου Jenny Randall (Aimee Teegarden) και Marnie Cooper (Britt Robertson) δέχονται επίθεση και δολοφονούνται βάναυσα από ένα νέο Ghostface, αλλά ο αδελφός της Jenny, Kyle Randall (NickPalatas), καταφέρνει να ξεφύγει και να επιβιώσει.
Την επόμενη μέρα, η Sidney (Neve Campbell) και ο Jerry Prescott (Matthew Lillard) επιστρέφουν στο Woodsboro για να προωθήσουν το νέο βιβλίο της Sidney με τη δημοσιογράφο τους Rebecca Walters (Alison Brie). Μετά την εύρεση αποδεικτικών στοιχείων στο ενοικιαζόμενο αυτοκίνητο του Sidney, ο Sidney, ο Jerry, η φίλη του Denise Thompson (Bonnie Somerville) και ο παλιός φίλος του Jerry, Douglas Harris (Paul Rudd), γίνονται ύποπτοι για τους φόνους και πρέπει να παραμείνουν στην πόλη μέχρι να διαλευκανθούν οι φόνοι. Η ξαδέλφη του Sidney και του Jerry, Jill (Emma Roberts), η οποία αντιμετωπίζει την προδοσία του πρώην φίλου της, Trevor Sheldon (Nico Tortorella), δέχεται ένα απειλητικό τηλεφώνημα από τον Ghostface, όπως και η φίλη της Olivia Morris (Marielle Jaffe). Η Jill και η Olivia, μαζί με τη φίλη τους Kirby Reed (Hayden Panettiere), ανακρίνονται για τα τηλεφωνήματά τους από τον Dewey Riley (David Arquette), ο οποίος είναι πλέον σερίφης, ενώ μια από τις βοηθούς του, η Judy Hicks (Marley Shelton) τον βοηθάει στην υπόθεση. Εν τω μεταξύ, η σύζυγος του Dewey, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), παλεύει με συγγραφικό μπλοκάρισμα και αποφασίζει να ερευνήσει τη δολοφονία αντί γι' αυτό.
Η Sidney και ο Jerry μένουν με την Jill και τη θεία τους Kate Roberts (Mary McDonnell) μαζί με τον Kyle. Αργότερα εκείνο το βράδυ, η Olivia, που μένει δίπλα στην Jill και την Kate, δέχεται επίθεση και σκοτώνεται από το Ghostface, ενώ η Jill και ο Kirby παρακολουθούν με τρόμο. Ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας, ο Κάιλ και η Τζιλ σπεύδουν να σώσουν την Ολίβια, αλλά ο δολοφόνος τους τραυματίζει και φεύγει- ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας, ο Κάιλ και η Τζιλ μεταφέρονται στο νοσοκομείο. Στο γκαράζ του νοσοκομείου, ο Ghostface δολοφονεί τη Ρεβέκκα. Ο Γκέιλ, προσπαθώντας να εξιχνιάσει τους φόνους, επιστρατεύει τη βοήθεια δύο φανατικών κινηματογραφιστών του λυκείου, του Τσάρλι Γουόκερ (Ρόρι Κάλκιν) και του Ρόμπι Μέρσερ (Έρικ Κνούντσεν), οι οποίοι εξηγούν ότι ο δολοφόνος χρησιμοποιεί τους κανόνες των κινηματογραφικών ριμέικ. Ο Τσάρλι καταλήγει στο συμπέρασμα ότι ο δολοφόνος πιθανότατα θα χτυπήσει σε ένα πάρτι που γίνεται εκείνο το βράδυ.
Ο Γκέιλ πηγαίνει στο πάρτι για να το ερευνήσει. Ο Ghostface την τραυματίζει, αλλά φεύγει όταν φτάνει ο Dewey. Ο Dewey την πηγαίνει στο νοσοκομείο. Στο σπίτι της Τζιλ, ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας και ο Κάιλ ανακαλύπτουν ότι οι αστυνομικοί που είχαν αναλάβει να φυλάνε το σπίτι είναι νεκροί. Ανακαλύπτουν επίσης ότι η Τζιλ έχει φύγει από το σπίτι και έχει πάει στου Κέρμπι. Ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας και ο Κάιλ κατεβαίνουν για να το πουν στην Κέιτ, αλλά ο δολοφόνος εμφανίζεται, σκοτώνει την Κέιτ και εξαφανίζεται ξανά. Μετά την άφιξη της βοηθού Judy Hicks, ο Sidney, ο Jerry, ο Douglas και ο Kyle σπεύδουν στο σπίτι του Kirby για να σώσουν μόνοι τους την Jill.
Η Jill, ο Kirby, ο Charlie, ο Robbie και ο Trevor βρίσκονται στο σπίτι του Kirby όταν εμφανίζεται ο Ghostface και δολοφονεί τον μεθυσμένο Robbie. Ο Sidney και ο Jerry φτάνουν στο σπίτι. Ο Kirby αναγκάζεται να απαντήσει σε ερωτήσεις για ταινίες τρόμου για να σώσει τον Charlie, ο οποίος είναι δεμένος έξω. Ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας και ο Κάιλ ανεβαίνουν επάνω για να βρουν την Τζιλ, υποσχόμενοι να επιστρέψουν στον Κίρμπι. Αφού η Κίρμπι απαντήσει στις ερωτήσεις του Ghostface, βγαίνει έξω για να λύσει τον Τσάρλι, πιστεύοντας ότι κέρδισε το παιχνίδι. Εκείνος ξαφνικά τη μαχαιρώνει στο στομάχι και αποκαλύπτεται ως Ghostface, πριν την αφήσει για νεκρή. Ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας και ο Κάιλ έρχονται αντιμέτωποι με τον Τσάρλι και έναν δεύτερο Ghostface, ο οποίος αποκαλύπτεται ως Τζιλ. Η Τζιλ εξηγεί ότι το κίνητρό της ήταν από θυμό και ζήλια εξαιτίας της φήμης που είχαν αποκτήσει ο Σίντνεϊ και ο Τζέρι επειδή επέζησαν από τους φόνους και ότι σκοπεύουν να παγιδεύσουν τον Τρέβορ ως Ghostface- στη συνέχεια βγάζει τον Τρέβορ από μια ντουλάπα και τον πυροβολεί στο κεφάλι. Στη συνέχεια η Τζιλ προδίδει τον Τσάρλι και τον σκοτώνει κι αυτόν, για να τον καρφώσει ως συνεργό του Τρέβορ και να γίνει η ίδια η μοναδική επιζών. Η Τζιλ μαχαιρώνει τον Σίντνεϊ στο στομάχι, μετά πυροβολεί τον Τζέρι στον ώμο αφού προσπάθησε να την εκδικηθεί, μετά πυροβολεί τον Ντάγκλας στο χέρι και τον Κάιλ στο πόδι και ακρωτηριάζει τον εαυτό της για να φανεί ότι ο Τρέβορ της επιτέθηκε, Αργότερα, ο Ντιούι, η Τζούντι και η υπόλοιπη αστυνομία σκοντάφτουν πάνω στο μακελειό.
Ο Sidney, ο Jerry, ο Douglas, ο Kyle και η Jill μεταφέρονται στο νοσοκομείο. Αφού ανακαλύπτει ότι ο Σίντνεϊ, ο Τζέρι, ο Ντάγκλας και ο Κάιλ επέζησαν, πηγαίνει στο δωμάτιο του Σίντνεϊ και του Τζέρι στο νοσοκομείο και προσπαθεί να τους αποτελειώσει. Ο Ντιούι, ο Γκέιλ, ο Ντάγκλας, ο Κάιλ και η Τζούντι παρεμβαίνουν, έχοντας πληροφορηθεί μια λεπτομέρεια για τον τραυματισμό του Γκέιλ που η Τζιλ με κάποιο τρόπο γνώριζε. Η Τζιλ υποτάσσει τους διασώστες του Σίντνεϊ και του Τζέρι, γεγονός που δίνει την ευκαιρία στον Σίντνεϊ και τον Τζέρι να την πυροβολήσουν στο στήθος, σκοτώνοντάς την τελικά. Ο Dewey καλεί όλες τις αστυνομικές μονάδες, καθώς οι δημοσιογράφοι των μέσων ενημέρωσης που βρίσκονται έξω επιβεβαιώνουν ότι η Jill είναι "ο νέος Sidney Prescott", ένας τίτλος που θα είναι βραχύβιος, και μετά το θάνατο της Jill ο Jerry ζητά από την Denise να τον παντρευτεί και εκείνη δέχεται, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale και Dewey παρευρέθηκαν στο γάμο του Jerry και της Denise, και η Denise έγινε Denise Thompson-Prescott, και 6 μήνες αργότερα ο Jerry και η Denise αποκτούν δύο παιδιά που ονομάζονται George Thomas Prescott και Jennifer Georgia Prescott και ο Sidney έγινε θεία των παιδιών του Jerry και της Denise.
