Το 1930 ο Κόλμπερτ υπέγραψε συμβόλαιο με την Paramount Pictures, η οποία αναζητούσε ηθοποιούς που θα μπορούσαν να χειριστούν τους διαλόγους στο νέο μέσο των "ομιλητικών" ταινιών. Η κομψή, μουσική φωνή της Κόλμπερτ ήταν ένα από τα καλύτερα προσόντα της. Μερικές από τις πρώτες της επιτυχίες ήταν οι ταινίες Manslaughter (1930) και Honor Among Lovers (1931), και οι δύο με τον Fredric March, The Smiling Lieutenant (1931), με τον Maurice Chevalier και τη Miriam Hopkins, και Torch Singer (1933), με τον Ricardo Cortez και τον David Manners.
Η καριέρα της Colbert πήρε τεράστια ώθηση όταν ο Cecil B. DeMille της έδωσε τον ρόλο της Ρωμαίας αυτοκράτειρας Poppaea στο ιστορικό του έπος The Sign of the Cross (1932), απέναντι από τον Fredric March και τον Charles Laughton (ως Nero). Σε μια από τις πιο αξιομνημόνευτες σκηνές στην ιστορία του κινηματογράφου, η Claudette κάνει γυμνή μπάνιο σε μια μαρμάρινη πισίνα γεμάτη με γάλα από κώλους.
Δούλεψε ξανά για τον DeMille και ήταν εκθαμβωτική ως Κλεοπάτρα (1934), απέναντι από τον Warren William και τον Henry Wilcoxon. Το 1934 κέρδισε το Όσκαρ Α' Γυναικείου Ρόλου για τον ρόλο της απέναντι στον Clark Gable στην κλασική κωμωδία του Frank Capra It Happened One Night, μια ταινία που αρχικά χαρακτήρισε ως "τη χειρότερη ταινία του κόσμου". Η ερμηνεία της, ωστόσο, απέδειξε στο Χόλιγουντ ότι ήταν μια εξαιρετική κωμικός. Αρχικά, σε μια διάσημη σκηνή, δίστασε να σηκώσει τη φούστα της για να δελεάσει ένα διερχόμενο αυτοκίνητο να την πάει βόλτα με τον Γκέιμπλ, παραπονούμενη ότι αυτό δεν ήταν γυναικείο. Ωστόσο, όταν είδε το κορίτσι της χορωδίας που έφεραν ως σωσία της, η εξοργισμένη Κόλμπερτ είπε στον σκηνοθέτη: "Πάρτε την από εδώ. Θα το κάνω εγώ. Αυτό δεν είναι το πόδι μου!" Στη συνέχεια, η Κόλμπερτ πρωταγωνίστησε στην πρωτότυπη ταινία Imitation of Life (1934), απέναντι από τον Γουόρεν Γουίλιαμ και τη Λουίζ Μπίβερς.
Η Claudette πέρασε το υπόλοιπο της δεκαετίας του 1930 εναλλάσσοντας επιδέξια μεταξύ ρομαντικών κωμωδιών και δραμάτων και σημείωσε επιτυχία και στα δύο: Το Χρυσό κρίνο (1935) και Η νύφη επιστρέφει στο σπίτι (1935), και τα δύο με τον Fred MacMurray- Κάτω από δύο σημαίες (1936), με τον Ronald Colman- Tovarich (1937), και πάλι με τον Boyer, Bluebeard's Eighth Wife (1938), με τον Gary Cooper- Zaza (1939), με τον Herbert Marshall- Midnight (1939), με τον Don Ameche- It's a Wonderful World (1939), με τον James Stewart- και Drums Along the Mohawk (1939), με τον Henry Fonda.
Εκτός από τον Capra και τον DeMille, ο Colbert συνεργαζόταν με τους κορυφαίους σκηνοθέτες της βιομηχανίας: Stahl, Wesley Ruggles, Gregory La Cava, Anatole Litvak, George Cukor, Mitchell Leisen και John Ford.
Η Κόλμπερτ πίστευε ότι το πρόσωπό της ήταν δύσκολο να φωτιστεί και να φωτογραφηθεί, και είχε εμμονή να μην δείχνει την "κακή" πλευρά της, τη δεξιά, στην κάμερα, εξαιτίας ενός μικρού εξογκώματος που προέκυψε από ένα παιδικό σπάσιμο της μύτης.
Από το 1936 έως το 1944, πρωταγωνίστησε σε πολλές εκπομπές του Lux Radio Theater του Cecil B. DeMille, που ήταν μια από τις πιο δημοφιλείς δραματικές ραδιοφωνικές εκπομπές της εποχής. Το 1952 επέστρεψε να εργαστεί στη γενέτειρά της, τη Γαλλία, όπου παρέμεινε μέχρι το 1955.
Εκτός από το να γυρίσει δύο ακόμη ταινίες στο Χόλιγουντ, επέστρεψε στο Μπρόντγουεϊ το 1958 για το "The Marriage Go-Round" με τον Charles Boyer, κερδίζοντας μια υποψηφιότητα για το βραβείο Tony το 1959. Επίσης, για το θεατρικό της έργο στο Σικάγο, το 1980 κέρδισε το βραβείο Sarah Siddons. Το 1984 εμφανίστηκε μαζί με τον Rex Harrison στο "Aren't We All" του Frederick Lonsdale στο Haymarket Theatre του Λονδίνου, αλλά και στο Brooks Atkinson Theatre του Broadway, που παρουσίασε ο Douglas Urbanski. Η τελευταία ταινία της κ. Κόλμπερτ ήταν το "Parrish" το 1961. Για τα επόμενα είκοσι χρόνια έπαιξε σε πολυάριθμα θεατρικά έργα στο Μπρόντγουεϊ. Το 1987, έκανε μια τηλεοπτική μίνι σειρά με τίτλο The Two Mrs. Grenvilles και ήταν υποψήφια για βραβείο Emmy για την κατηγορία Outstanding Supporting Actress in a Mini-series or a Special. Το 1988, κέρδισε τη Χρυσή Σφαίρα για την καλύτερη ερμηνεία ηθοποιού σε ρόλο δεύτερου ρόλου σε σειρά, μίνι σειρά ή κινηματογραφική ταινία που γυρίστηκε για την τηλεόραση. Το 1989 έλαβε το βραβείο Kennedy Center Honors.
Κατά τη διάρκεια της καριέρας της, η Claudette Colbert έπαιξε σε εξήντα πέντε ταινίες. Για τη συμβολή της στην κινηματογραφική βιομηχανία, τιμήθηκε με ένα αστέρι στο Walk of Fame του Χόλιγουντ.
