Το Σαφχάουζεν ήταν πόλη-κράτος κατά τον Μεσαίωνα, και τεκμηριωμένα έκοβε τα δικά του νομίσματα από το 1045. Για ένα διάστημα βρισκόταν υπό την κυριαρχία των Αψβούργων, αλλά ανέκτησε την ανεξαρτησία του το 1415. Συμμαχήθηκε με τη Ζυρίχη το 1457 και έγινε πλήρες μέλος της Ελβετικής Συνομοσπονδίας το 1501. Ο πρώτος σιδηρόδρομος έφτασε στο Schaffhausen το 1857.
Το Σαφχάουζεν βρίσκεται σε ένα δάκτυλο ελβετικής γης που περιβάλλεται από τρεις πλευρές από τη Γερμανία. Την 1η Απριλίου 1944, το Σαφχάουζεν υπέστη βομβαρδισμό από αεροσκάφη της Αεροπορίας Στρατού των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, τα οποία πέρασαν από τον γερμανικό εναέριο χώρο στην ουδέτερη Ελβετία. Ενώ οι Ηνωμένες Πολιτείες προσέφεραν αμέσως τέσσερα εκατομμύρια δολάρια ως αποζημίωση, η επιδρομή έγινε μόλις ένα μήνα μετά την κατάρριψη ενός αμερικανικού βομβαρδιστικού από την ελβετική πολεμική αεροπορία.
Το 1947 συγχωνεύτηκε με τον πρώην δήμο Buchthalen. Το 1964 συγχωνεύθηκε με τον πρώην δήμο Herblingen. Από το 2009, το Hemmental αποτελεί τμήμα της πόλης.
