Γεννήθηκε στο Μοντγκόμερι της Αλαμπάμα. Πήρε τη μουσική της παιδεία σε εκκλησία των Βαπτιστών, όπου ο πατέρας της ήταν ιερέας και η μητέρα της τραγουδίστρια της χορωδίας. Σε ηλικία 14 ετών εντάχθηκε στο Hot Harlem Revue του Sammy Green με έδρα τη Τζόρτζια και περιόδευσε στο νότο. Ήταν επίσης αυτοδίδακτη ντράμερ και φυσαρμόνικα. Συχνά έπαιζε κάθε όργανο επί σκηνής.
Το 1948 εγκαταστάθηκε στο Χιούστον. Το 1951 υπέγραφε συμβόλαιο ηχογράφησης με την Peacock Records. Για την εταιρεία αυτή ηχογράφησε το "Hound Dog", το οποίο έγινε #1 στα Rhythm ´n Blues charts. Στη συνέχεια περιόδευσε με τον Junior Parker και την Esther Phillips. Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 η καριέρα της εξασθένησε. Μετακόμισε στο San Francisco Bay Area, όπου έπαιζε κυρίως σε τοπικά μπλουζ κλαμπ.
Το 1966 ηχογράφησε το Big Mama Thornton With The Muddy Waters Blues Band με τους Muddy Waters (κιθάρα), Sammy Lawhorn (κιθάρα), James Cotton (φυσαρμόνικα), Otis Spann (πιάνο), Luther Johnson (μπάσο) και Francis Clay (τύμπανα). Το άλμπουμ της Ball 'n' Chain το 1968 με τον Lightnin' Hopkins (κιθάρα) και τον Larry Williams (φωνητικά), περιελάμβανε τα τραγούδια "Hound Dog", "Wade in the Water", "Little Red Rooster", "Ball 'n' Chain", "Money Taker" και "Prison Blues".
Ένα από τα τελευταία άλμπουμ του Thornton ήταν το Jail (1975) για την Vanguard Records.Το άλμπουμ ηχογραφήθηκε στα μέσα της δεκαετίας του 1970 σε δύο φυλακές. Η Thornton εμφανίστηκε στο Φεστιβάλ Τζαζ του Μοντερέι το 1966 και το 1968 και στο Φεστιβάλ Μπλουζ του Σαν Φρανσίσκο το 1979. Το 1965 εμφανίστηκε με το πακέτο του American Folk Blues Festival στην Ευρώπη όπου ηχογράφησε το άλμπουμ Big Mama Thornton in Europe και ακολούθησε το επόμενο έτος στο Σαν Φρανσίσκο με το Big Mama Thornton with the Chicago Blues Band. Και τα δύο άλμπουμ κυκλοφόρησαν από την εταιρεία Arhoolie. Η Thornton συνέχισε να ηχογραφεί για τις Vanguard, Mercury και άλλες μικρές εταιρείες στη δεκαετία του 1970 και να εργάζεται στο κύκλωμα των blues φεστιβάλ μέχρι το θάνατό της το 1984. Εισήχθη στο Blues Hall of Fame το 1984.
Ο Thornton πέθανε από καρδιακή προσβολή στο Λος Άντζελες στις 25 Ιουλίου 1984 σε ηλικία 57 ετών.
