Οι Πορτογάλοι έφτασαν στο νησί Σάο Τομέ στις 21 Δεκεμβρίου 1471 και στο νησί Πρίνσιπε στις 17 Ιανουαρίου 1492. Καθώς αυτές οι ημέρες ήταν αφιερωμένες στους αγίους, και τα δύο νησιά είχαν ονόματα αγίων. Το νησί S. Antão, το προηγούμενο όνομα του νησιού Príncipe, άλλαξε το 1500 προς τιμήν του πρίγκιπα της Πορτογαλίας.
Η επίσημη ιστορική εκδοχή λέει ότι η χώρα ήταν ακατοίκητη πριν από την άφιξη των Πορτογάλων ναυτικών.
Ο πρώτος επιτυχημένος πορτογαλικός οικισμός στο αρχιπέλαγος έγινε το 1493. Το ηφαιστειογενές έδαφος των νησιών αποδείχθηκε καλό για καλλιέργειες ζάχαρης. Για την καλλιέργεια και τη συγκομιδή της ζάχαρης απαιτούνταν σκληρή δουλειά. Για να κάνουν τη δουλειά έφεραν σκλάβους από την Πορτογαλία. Επειδή άλλες χώρες άρχισαν να παράγουν περισσότερη ζάχαρη, τα νησιά δεν ήταν σε θέση να βγάλουν χρήματα από αυτήν. Αντ' αυτού έγιναν σταθμός για το εμπόριο σκλάβων.
Τον 19ο αιώνα καλλιεργήθηκαν ο καφές και το κακάο. Οι καλλιέργειες αυτές έγιναν επιτυχείς. Μέχρι το 1908 η χώρα ήταν ο μεγαλύτερος παραγωγός κακάο. Είναι η πιο σημαντική καλλιέργεια για τη χώρα.
Στις 3 Φεβρουαρίου 1953, συνέβη η σφαγή της Μπατεπά. Στη σφαγή αυτή εκατοντάδες ντόπιοι σκοτώθηκαν από Πορτογάλους εποίκους. Οι Πορτογάλοι ήθελαν εργάτες για τις καλλιέργειες. Οι ντόπιοι είπαν ότι τους χρησιμοποιούσαν ως σκλάβους. Ο κυβερνήτης είπε στον στρατό να πάρει όσους ντόπιους δεν ήθελαν να δουλέψουν.
Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 μια ομάδα ήθελε την ανεξαρτησία. Ονομάστηκε MLSTP (Κίνημα για την Απελευθέρωση του Σάο Τομέ και Πρίνσιπε). Το 1974 κατάφεραν να απομακρύνουν τον Μαρσέλο Καετάνο από ηγέτη τους. Στις 12 Ιουλίου 1975 το Σάο Τομέ και Πρίνσιπε έγινε ανεξάρτητη χώρα. Ο πρώτος πρόεδρος ήταν ο Manuel Pinto da Costa. Ήταν ο γενικός γραμματέας του MLSTP.
Μέχρι το 1990 το MLSTP ήταν το μοναδικό πολιτικό κόμμα. Άλλαξαν το σύνταγμα για να επιτρέψουν και άλλα πολιτικά κόμματα. Το νέο Κόμμα Δημοκρατικής Σύγκλισης (PCD) κέρδισε τις περισσότερες έδρες στην Εθνοσυνέλευση. Ο Μιγκέλ Τροβοάντα εξελέγη πρόεδρος.