Το μονοπάτι Santa Fe Trail ήταν μια διαδρομή μεταφοράς του 19ου αιώνα μέσω της κεντρικής Βόρειας Αμερικής. Συνέδεε την Ιντιπέντενς του Μιζούρι με τη Σάντα Φε του Νέου Μεξικού. Πρωτοστάτησε το 1821 από τον Γουίλιαμ Μπέκνελ. Το μονοπάτι Σάντα Φε ήταν ένας ζωτικός εμπορικός δρόμος μέχρι την εισαγωγή του σιδηροδρόμου στη Σάντα Φε το 1880. Η Σάντα Φε βρισκόταν κοντά στο τέλος του δρόμου El Camino Real de Tierra Adentro που μετέφερε το εμπόριο από την Πόλη του Μεξικού.
Η διαδρομή περνούσε από το βόρειο άκρο και διέσχιζε τη βορειοδυτική γωνία της Κομαντσερίας, της επικράτειας των Κομάντσι.Αυτοί απαίτησαν πληρωμή για να επιτρέψουν στους ανθρώπους να χρησιμοποιήσουν το μονοπάτι. Οι επιδρομές των Κομάντσι νοτιότερα στο Μεξικό απομόνωσαν το Νέο Μεξικό. Αυτό έκανε την περιοχή περισσότερο εξαρτημένη από το αμερικανικό εμπόριο. Έδωσε επίσης στους Κομάντσε μια σταθερή προμήθεια αλόγων. Μέχρι τη δεκαετία του 1840 η κυκλοφορία των μονοπατιών κατά μήκος της κοιλάδας του ποταμού Αρκάνσας ήταν τόσο έντονη που τα κοπάδια των βίσωνων δεν μπορούσαν να φτάσουν σε σημαντικές εποχιακές βοσκήσιμες εκτάσεις. Αυτό συνέβαλε στην παρακμή τους, η οποία με τη σειρά της επιτάχυνε την παρακμή της δύναμης των Κομάντσι στην περιοχή. Το Μονοπάτι χρησιμοποιήθηκε ως οδός εισβολής των ΗΠΑ στο Νέο Μεξικό το 1846 κατά τη διάρκεια του Μεξικανοαμερικανικού Πολέμου.
Αφού οι ΗΠΑ κατέλαβαν τα νοτιοδυτικά μετά τον Μεξικανοαμερικανικό Πόλεμο, το μονοπάτι βοήθησε στο άνοιγμα της περιοχής για νέους οικισμούς. Ήταν σημαντικό για την επέκταση των ΗΠΑ στα εδάφη που είχαν καταλάβει.
