Η Καρχηδόνα ήταν αντίπαλος της Ρωμαϊκής Δημοκρατίας, η οποία ήθελε να κατακτήσει ολόκληρη τη δυτική Μεσόγειο. Η Καρχηδόνα αποτελούσε μεγάλο εμπόδιο σε αυτό. Έτσι, το 264 π.Χ., οι Ρωμαίοι ανταποκρίθηκαν σε μια έκκληση για βοήθεια από κάποιους επαναστάτες στη Μεσσήνη και αποβίβασαν στρατό στη Σικελία. Έτσι ξεκίνησε ο Πρώτος Ποντιακός Πόλεμος. Οι Ρωμαίοι εισέβαλαν στη συνέχεια στις καρχηδονιακές κτήσεις στη Σικελία και οι Καρχηδόνιοι στρατηγοί δεν μπόρεσαν να τους σταματήσουν. Ακόμα και στη θάλασσα, οι Ρωμαίοι μπόρεσαν να αντιγράψουν τα καρχηδονιακά πλοία-μπιρέμια και να κερδίσουν αρκετές μεγάλες νίκες στη θάλασσα, αν και οι Καρχηδόνιοι πολεμούσαν από καιρό στη θάλασσα και οι Ρωμαίοι ήταν νέοι σε αυτό.
Τελικά, ένας στρατηγός ονόματι Αμίλκαρ Μπάρκα ανέλαβε την άμυνα των Καρχηδονίων στη θέση του σαφώς γηραιότερου και λιγότερο δραστήριου Χάνο. Ο Χαμίλκαρ συνειδητοποίησε αμέσως τη ματαιότητα της αντιμετώπισης του ανώτερου ρωμαϊκού στρατού σε ανοιχτή μάχη, οπότε αποφάσισε να χρησιμοποιήσει επιδρομές με χτύπημα και τρέξιμο για να εξουθενώσει τους Ρωμαίους. Αυτή η τακτική ήταν ελαφρώς πιο αποτελεσματική απέναντι στα αργά, βαριά θωρακισμένα ρωμαϊκά στρατεύματα. Τελικά, όμως, οι Ρωμαίοι κατάφεραν να καταλάβουν το Λιλιβαίο, το κύριο προπύργιο των Καρχηδονίων στη Σικελία. Αυτό έθεσε τέρμα στην ισχύ της Καρχηδόνας στη Σικελία και τερμάτισε τον Πρώτο Ποντιακό Πόλεμο.
Στον Δεύτερο Ποντιακό Πόλεμο, ο Αννίβας Μπάρκας οδήγησε τον καρχηδονιακό στρατό μέσω της Ισπανίας, της νότιας Γαλατίας και διαμέσου των Άλπεων στην Ιταλία το 218 π.Χ. Εκεί συγκρούστηκε με τη Ρωμαϊκή Δημοκρατία σε 3 μεγάλες μάχες: τη μάχη του ποταμού Τρέμπια, τη μάχη της λίμνης Τρασμίν και τη μάχη της Κανάης. Ο Αννίβας νίκησε τους Ρωμαίους με εντυπωσιακές νίκες σε κάθε μία από αυτές τις μάχες. Απέτυχε, ωστόσο, να καταλάβει τη Ρώμη και τελικά αναγκάστηκε να υποχωρήσει πίσω στην Καρχηδόνα, όπου ηττήθηκε από τον Σκιπίωνα Αφρικανή στη μάχη της Ζάμα. Οι Ρωμαίοι κατέστρεψαν την Καρχηδόνα το 146 π.Χ., στον τρίτο Πουνικό πόλεμο. Οι Καρχηδόνιοι που επέζησαν, περίπου 50.000, πουλήθηκαν στη δουλεία.
