Ο Poitier ήταν κωφάλαλος και δεν μπορούσε να τραγουδήσει ή να χορέψει. Αυτό έκαναν οι μαύροι ηθοποιοί εκείνη την εποχή, οπότε το κοινό δεν τον συμπαθούσε. Δούλεψε πολύ σκληρά για να βελτιώσει τις υποκριτικές του ικανότητες και να απαλλαγεί από την προφορά του στις Μπαχάμες. Τελικά πήρε έναν πρωταγωνιστικό ρόλο στο έργο του Μπρόντγουεϊ με τίτλο Λυσιστράτη και πήρε εξαιρετικές κριτικές. Στα τέλη του 1949, βρήκε δουλειά για τον Darryl F. Zanuck στην ταινία No Way Out (1950). Υποδύθηκε έναν γιατρό που θεράπευε έναν λευκό φανατικό. Μετά από αυτή τη δουλειά, σύντομα πήρε κι άλλους κινηματογραφικούς ρόλους. Οι δουλειές υποκριτικής που έπαιρνε ήταν καλύτερες και πιο ενδιαφέρουσες από τους ρόλους που έπαιζαν οι περισσότεροι μαύροι ηθοποιοί εκείνη την εποχή.
Το 1955, έπαιξε ένα μέλος μιας κακομαθημένης τάξης λυκείου στην ταινία Blackboard Jungle. Αυτός ήταν ένας σημαντικός ρόλος στην καριέρα του Poitier.
Ο Πουατιέ ήταν ο πρώτος μαύρος ηθοποιός που κέρδισε το Όσκαρ Α' Ανδρικού Ρόλου (για τα "Κρίνα του αγρού" το 1963).
Έπαιξε στην πρώτη παραγωγή του έργου "Μια σταφίδα στον ήλιο" στο Μπρόντγουεϊ το 1959 και αργότερα πρωταγωνίστησε στην κινηματογραφική εκδοχή που κυκλοφόρησε το 1961. Έπαιξε επίσης στο The Bedford Incident (1965) και στο A Patch of Blue (1965) με συμπρωταγωνίστριες την Elizabeth Hartman και τη Shelley Winters. Το 1967, ήταν ο πιο επιτυχημένος ηθοποιός στο box office, με τρεις επιτυχημένες ταινίες: Μάντεψε ποιος έρχεται για δείπνο, To Sir, with Love και In the Heat of the Night. Η τελευταία ταινία παρουσίασε τον πιο επιτυχημένο του χαρακτήρα, τον Virgil Tibbs, έναν ντετέκτιβ από τη Φιλαδέλφεια της Πενσυλβάνια.
Ωστόσο, ο Πουατιέ άρχισε να δέχεται κριτική για την τυποποίηση του εαυτού του, παίζοντας μαύρους χαρακτήρες που είχαν μόνο καλές προσωπικότητες, όπως ο χαρακτήρας του στο Guess Who's Coming To Dinner. Ο Poitier συμφώνησε με αυτό, αλλά παρόλο που ήθελε περισσότερους διαφορετικούς ρόλους, ήθελε επίσης να δώσει το καλό παράδειγμα με τους χαρακτήρες του και να πάει κόντρα στα αρνητικά στερεότυπα που είχαν προηγηθεί. Ήταν ο μόνος σημαντικός μαύρος ηθοποιός στην αμερικανική κινηματογραφική βιομηχανία εκείνη την εποχή.