Η Πενσυλβάνια φιλοξενούσε πολλές ομάδες ιθαγενών Αμερικανών πριν εγκατασταθούν εκεί οι Ευρωπαίοι. Σε αυτές περιλαμβάνονται οι Ντελαγουέαρ, Σουσκουεχάνα και Ιροκουά.
Οι πρώτοι Ευρωπαίοι έποικοι στην Πενσυλβάνια ήταν από τη Σουηδία. Έφτασαν το 1643. Αργότερα η περιοχή τέθηκε υπό την κυριαρχία των Κάτω Χωρών και της Μεγάλης Βρετανίας. Το 1681, ο Κάρολος Β΄της Αγγλίας, έδωσε τη γη στον Γουίλιαμ Πεν. Ο Penn χρησιμοποίησε τη γη για να δημιουργήσει ένα σπίτι για τους Κουάκερους. Η γη έγινε γνωστή ως "Penn's Woods", καθώς η Πενσυλβάνια έχει πολλά δάση. Στα λατινικά αυτό είναι "Πενσυλβάνια". Αυτό υιοθετήθηκε ως το όνομα της αποικίας.
Εν τω μεταξύ, στο δυτικό τμήμα της πολιτείας, στρατοί από τη Γαλλία και τη Μεγάλη Βρετανία μάχονταν για τον έλεγχο της πηγής του ποταμού Οχάιο. Η σύγκρουση αυτή αποτέλεσε μέρος του Γαλλικού και Ινδιάνικου Πολέμου. Η Μεγάλη Βρετανία κέρδισε τελικά τη σύγκρουση για τη θέση αυτή και έχτισε ένα οχυρό που ονομάστηκε Φορτ Πιτ. Το οχυρό εξελίχθηκε σε μια πόλη που σήμερα ονομάζεται Πίτσμπουργκ.
Η πολιτεία Delaware ήταν κάποτε μέρος της Πενσυλβάνια. Το 1704, το Ντέλαγουερ σχηματίστηκε όταν τρεις κομητείες της Πενσυλβάνια εγκατέλειψαν την αποικία και δημιούργησαν τη δική τους κυβέρνηση.
Η Πενσυλβάνια ήταν μία από τις 13 αποικίες που πολέμησαν τη Μεγάλη Βρετανία στην Αμερικανική Επανάσταση. Η Διακήρυξη της Ανεξαρτησίας των Ηνωμένων Πολιτειών υπογράφηκε στη Φιλαδέλφεια. Ο Βενιαμίν Φραγκλίνος, μια σημαντική προσωπικότητα της Επανάστασης, καταγόταν επίσης από τη Φιλαδέλφεια. Η Πενσυλβάνια ήταν η δεύτερη πολιτεία που προσχώρησε στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η Φιλαδέλφεια ήταν πρωτεύουσα των Ηνωμένων Πολιτειών πριν από την Ουάσινγκτον.
Αργότερα, η Πενσυλβάνια έγινε σημαντικό βιομηχανικό κέντρο. Η κηροζίνη ανακαλύφθηκε στο Titusville τον 19ο αιώνα. Αυτή ήταν η αρχή της βιομηχανίας πετρελαίου στις Ηνωμένες Πολιτείες. Μεγάλα κοιτάσματα άνθρακα βρέθηκαν στο Πίτσμπουργκ και γύρω από αυτό. Αυτό έκανε το Πίτσμπουργκ να γίνει μια σημαντική βιομηχανική πόλη.
Η βιομηχανία άρχισε να εγκαταλείπει την Πενσυλβάνια στα τέλη του 20ού αιώνα, επειδή η περισσότερη βαριά βιομηχανία μεταφέρθηκε σε άλλα έθνη. Πολλοί άνθρωποι έφυγαν επίσης. Αυτό προκάλεσε επίσης την παρακμή πολλών πόλεων και κωμοπόλεων της.