Στην αρχή, ο Πομπήιος είπε ότι θα μπορούσε να νικήσει τον Καίσαρα και να συγκεντρώσει στρατούς απλώς πατώντας το πόδι του στο έδαφος της Ιταλίας, αλλά την άνοιξη του 49 π.Χ., ο Καίσαρας διέσχισε τον Ρουβίκωνα και οι λεγεώνες του σάρωσαν τη χερσόνησο. Ο Πομπήιος εγκατέλειψε τη Ρώμη και πήρε τις λεγεώνες του νότια προς το Μπρούντιζιουμ. Ο Πομπήιος σκόπευε να συγκεντρώσει τον στρατό του και να διεξάγει πόλεμο εναντίον του Καίσαρα στην ανατολή. Ούτε ο Πομπήιος ούτε η Σύγκλητος σκέφτηκαν να πάρουν μαζί τους το τεράστιο θησαυροφυλάκιο, πιθανώς σκεπτόμενοι ότι ο Καίσαρας δεν θα τολμούσε να το πάρει για τον εαυτό του. Το άφησαν στο ναό του Κρόνου όταν ο Καίσαρας και οι δυνάμεις του μπήκαν στη Ρώμη.
Μόλις που γλίτωσε από τον Καίσαρα στο Μπρούντιζιουμ, ο Πομπήιος πέρασε στην Ήπειρο. Εκεί, κατά τη διάρκεια της ισπανικής εκστρατείας του Καίσαρα, ο Πομπήιος είχε συγκεντρώσει μια μεγάλη δύναμη στη Μακεδονία, με εννέα λεγεώνες συν αποσπάσματα από τους Ρωμαίους συμμάχους στην Ανατολή. Ο στόλος του ήλεγχε την Αδριατική. Παρ' όλα αυτά, ο Καίσαρας κατάφερε να περάσει στην Ήπειρο τον Νοέμβριο του 49 π.Χ. και κατέλαβε την Απολλωνία.
Ο Πομπήιος πολέμησε τον Καίσαρα στη μάχη του Δρυρραχίου (48 π.Χ.), στην οποία ο Καίσαρας έχασε 1000 άνδρες και ο Πομπήιος 2000. Επειδή απέτυχε να καταδιώξει τη στιγμή της ήττας του Καίσαρα, ο Πομπήιος έχασε την ευκαιρία να καταστρέψει τον πολύ μικρότερο στρατό του Καίσαρα. Όπως είπε ο ίδιος ο Καίσαρας: "Σήμερα ο εχθρός θα είχε νικήσει, αν είχε έναν διοικητή που ήταν νικητής" (Πλούταρχος, 65).
Σύμφωνα με τον Σουητώνιο, σε αυτό το σημείο ο Καίσαρας είπε ότι "αυτός ο άνθρωπος (ο Πομπήιος) δεν ξέρει πώς να κερδίζει έναν πόλεμο". Με τον Καίσαρα στην πλάτη τους, οι συντηρητικοί με επικεφαλής τον Πομπήιο κατέφυγαν στην Ελλάδα. Ο Καίσαρας και ο Πομπήιος είχαν την τελική τους αναμέτρηση στη μάχη του Φαρσάλου το 48 π.Χ. Η μάχη ήταν σκληρή και για τις δύο πλευρές και παρόλο που ο Πομπήιος αναμενόταν να νικήσει, λόγω αριθμητικού πλεονεκτήματος, η λαμπρή τακτική και οι ανώτερες πολεμικές ικανότητες των βετεράνων του Καίσαρα οδήγησαν στη νίκη του Καίσαρα. Ο Πομπήιος συνάντησε τη σύζυγό του Κορνηλία και τον γιο του Σέξτο Πομπήιο στο νησί της Μυτιλήνης. Στη συνέχεια αναρωτήθηκε πού να πάει στη συνέχεια. Έτρεξε στην Αίγυπτο.
Αφού έφτασε στην Αίγυπτο, η μοίρα του Πομπήιου αποφασίστηκε από τους συμβούλους του νεαρού βασιλιά Πτολεμαίου ΙΓ'. Ενώ ο Πομπήιος περίμενε στην ανοιχτή θάλασσα, συζήτησαν το κόστος της προσφοράς καταφυγίου στον Καίσαρα που ήταν ήδη καθ' οδόν προς την Αίγυπτο- ο ευνούχος του βασιλιά Ποθηνός επικράτησε. Σύμφωνα με τον Πλούταρχο, η Κορνηλία παρακολουθούσε με αγωνία από την τριήρη καθώς ο Πομπήιος έφευγε με μια μικρή βάρκα με λίγους συντρόφους και κατευθυνόταν προς μια γιορτή υποδοχής στην αιγυπτιακή ακτή. Καθώς ο Πομπήιος κατέβηκε από τη βάρκα, μαχαιρώθηκε μέχρι θανάτου από άνδρες που ακολουθούσαν τις εντολές του Ποθηνού.
Ο Πομπήιος πέθανε μία ημέρα μετά τα 59α γενέθλιά του. Το σώμα του παρέμεινε στην ακτογραμμή, για να αποτεφρωθεί από τον πιστό του ελεύθερο υπηρέτη Φίλιππο στις σάπιες σανίδες μιας ψαρόβαρκας. Το κεφάλι και η σφραγίδα του παρουσιάστηκαν στον Καίσαρα, ο οποίος, σύμφωνα με τον Πλούταρχο, θρήνησε για την προσβολή αυτή στο μεγαλείο του πρώην συμμάχου του. Ο Καίσαρας τιμώρησε τους δολοφόνους του και τους Αιγύπτιους συνωμότες τους, θανατώνοντας τόσο τον Αχιλλέα όσο και τον Ποθηνό. Οι στάχτες του Πομπήιου επιστράφηκαν τελικά στον Κορνήλιο, ο οποίος τις μετέφερε στο εξοχικό του κοντά στην Άλμπα.
Ο Cassius Dio περιγράφει τις αντιδράσεις του Καίσαρα με σκεπτικισμό. Πιστεύει ότι οι πολιτικές λανθασμένες εκτιμήσεις του Πομπήιου και όχι η προδοσία ήταν η αιτία της πτώσης του. Στην αφήγηση του Αππιανού για τον εμφύλιο πόλεμο, ο Καίσαρας έθαψε το κομμένο κεφάλι του Πομπήιου στην Αλεξάνδρεια, στο έδαφος που προοριζόταν για έναν νέο ναό της θεάς Νέμεσης. Οι θεϊκές λειτουργίες της Νέμεσης (~ μοίρα) περιλάμβαναν την τιμωρία της ύβρεως (υπερηφάνειας). Για τον Πλίνιο, η ταπείνωση του τέλους του Πομπήιου αντιπαραβάλλεται με το υπερμεγέθες κεφάλι-πορτραίτο του, στολισμένο με μαργαριτάρια, που μεταφέρθηκε στην πομπή κατά τη διάρκεια του μεγαλύτερου θριάμβου του.
