Η Sagal ξεκίνησε την καριέρα της στο Χόλιγουντ. Συμμετείχε σε πολλές ταινίες που γυρίστηκαν για την τηλεόραση μεταξύ 1971 και 1975. Μεταξύ αυτών ήταν και ένας μικρός ρόλος ως ρεσεψιονίστ στο επεισόδιο Columbo Candidate for Crime, το οποίο σκηνοθέτησε ο πατέρας της. Το 1973 εργάστηκε επίσης ως συνοδός τραγουδιστών για διάφορους τραγουδιστές, μεταξύ των οποίων ο Bob Dylan και η Tanya Tucker.
Το 1978, ο μπασίστας των Kiss, Gene Simmons, της ζήτησε να τραγουδήσει φωνητικά στο σόλο άλμπουμ του. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου ήταν επίσης μέλος του ροκ συγκροτήματος The Group With No Name. Τραγούδησε επίσης back up για την Bette Midler. Η Midler την προσέλαβε για την περιοδεία της το 1979 ως ένα από τα μέλη των The Harlettes. Το 1981, η Sagal ήταν backup τραγουδίστρια στο άλμπουμ Take No Prisoners των Molly Hatchet.
Ο Sagal επέστρεψε στην τηλεόραση το 1985. Συμμετείχε στη σειρά Mary με πρωταγωνίστρια τη Mary Tyler Moore. Αυτό οδήγησε στο να πάρει τον ρόλο της Peggy Bundy στην κωμική σειρά Married... with Children (1987-1997). Έπαιξε τον ρόλο της κατώτερης τάξης, πεινασμένης για σεξ συζύγου του πωλητή παπουτσιών Al Bundy. Κατά τη διάρκεια της οντισιόν της, η Sagal έφερε τη δική της κόκκινη μπούφα περούκα. Αυτή η εμφάνιση του χαρακτήρα χρησιμοποιήθηκε στη σειρά. Ως Peg, φορούσε την περούκα, κολάν με μήκος κάπρι και μεγάλη ζώνη και ψηλοτάκουνα παπούτσια. Όλα αυτά ήταν μόδα της δεκαετίας του 1960. Η σειρά μεταδόθηκε για έντεκα χρόνια.
Μετά το τέλος του Married... with Children, ο Sagal έκανε πολλές ακόμα τηλεοπτικές ταινίες. Έπαιξε επίσης στο παιδικό καρτούν Recess. Έπαιξε τη φωνή της μητέρας του Σπινέλι. Το 1999, ο Matt Groening της έδωσε τον ρόλο της κυβερνήτη του κυκλαδίτικου διαστημόπλοιου, Leela, στην κωμωδία καρτούν επιστημονικής φαντασίας Futurama. Η σειρά είχε μια λατρεία οπαδών, αλλά τερματίστηκε μετά από πέντε χρόνια. Ωστόσο, προβάλλεται σε συνδικαλιστικό πρόγραμμα στο Adult Swim. Η σειρά μεταδόθηκε αργότερα από το Comedy Central. Αυτό προκάλεσε την αύξηση της δημοτικότητας της σειράς. Το Comedy Central αποφάσισε να φτιάξει μια σειρά ταινιών Futurama direct-to-DVD. Αυτές μεταδόθηκαν από το δίκτυο ως 16 επεισόδια. Ο Sagal έπαιξε τον ρόλο της Leela σε αυτές τις ταινίες. Έδωσε επίσης τη φωνή της στη νέα σεζόν που ξεκίνησε στις 24 Ιουνίου 2010.
Η Sagal πρωταγωνίστησε ως Edna Hyde, μητέρα του Steven Hyde, σε τρία επεισόδια του That '70s Show. Συμμετείχε επίσης στην κωμική σειρά Tucker του NBC.
Η Sagal υποδύθηκε τη σύζυγο του John Ritter στην κωμική σειρά 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter το 2002. Ο Ritter έπαιξε μόνο σε τρία επεισόδια της δεύτερης σεζόν πριν από το θάνατό του. Η σειρά τελείωσε το 2005 μετά την τρίτη σεζόν της.
Το 2005, έπαιξε στο Lost ως Helen Norwood. Το 2007, είχε ρόλο στο φινάλε της σεζόν του The Winner. Έπαιξε τον ρόλο της πρώην καθηγήτριας του Glen Abbot και νυν του Josh, με την οποία ο Glen έχει την πρώτη του σεξουαλική εμπειρία. Την επόμενη χρονιά, συμμετείχε σε τέσσερα επεισόδια της σειράς Eli Stone. Σήμερα πρωταγωνιστεί ως Gemma Teller Morrow στην τηλεοπτική σειρά Sons of Anarchy. Η σειρά δημιουργήθηκε από τον σύζυγό της, Kurt Sutter.
Τον Ιανουάριο του 2009, ο Sagal συνεργάστηκε με τον David Faustino για ένα επεισόδιο της εκπομπής Star-ving του Faustino. Ο Faustino υποδύθηκε τον γιο της, Bud Bundy, από το Married with Children. Το 2010, συμμετείχε στο Lost για δύο ακόμη επεισόδια. Το 2009 έπαιξε στην ταινία House Broken με τον Danny DeVito.
Το 2010 επέστρεψε στη σκηνή στο μιούζικαλ Harps & Angels του Randy Newman.
