Ανέλαβε το ρόλο της Πρώτης Κυρίας των Ηνωμένων Πολιτειών στις 20 Ιανουαρίου 2017. Συνέχισε να ζει στη Νέα Υόρκη στον Πύργο Τραμπ με τον γιο της, Μπάρον, μέχρι το τέλος της σχολικής χρονιάς 2016-2017 στο Columbia Grammar & Preparatory School. Μετακόμισαν στον Λευκό Οίκο στην Ουάσινγκτον στις 11 Ιουνίου 2017.
Η πρώτη εκδήλωση που διοργάνωσε στον Λευκό Οίκο ήταν ένα γεύμα για την Παγκόσμια Ημέρα της Γυναίκας στις 8 Μαρτίου 2017. Μίλησε σε ένα ακροατήριο γυναικών για τη ζωή της ως μετανάστρια και για την προσπάθεια για την ισότητα των φύλων τόσο στο εσωτερικό όσο και στο εξωτερικό, σημειώνοντας τον ρόλο της εκπαίδευσης ως εργαλείο κατά της ανισότητας των φύλων.
Στις 30 Ιανουαρίου 2018, το βράδυ της ομιλίας της για την κατάσταση της Ένωσης, έσπασε την παράδοση, οδηγώντας σε ξεχωριστό αυτοκίνητο στην προεδρική αυτοκινητοπομπή με τους καλεσμένους της, αντί να ταξιδέψει με τον σύζυγό της στην προεδρική λιμουζίνα.
Στις 13 Μαρτίου 2018, η Μελάνια Τραμπ προγραμμάτισε για τις 20 Μαρτίου συνάντηση με στελέχη πολιτικής από εταιρείες τεχνολογίας, συμπεριλαμβανομένων των Amazon, Facebook, Google, Snap και Twitter, για να ασχοληθούν με την ηλεκτρονική παρενόχληση και την ασφάλεια στο διαδίκτυο, με ιδιαίτερη έμφαση στο πώς τα θέματα αυτά επηρεάζουν τα παιδιά.
Στις 21 Απριλίου 2018, ο Τραμπ παρέστη στην κηδεία της πρώην πρώτης κυρίας Μπάρμπαρα Μπους. Ο Τραμπ κανόνισε την παρουσία δύο υπαλλήλων της ιδιωτικής κατοικίας του Λευκού Οίκου που είχαν στενή σχέση με την Μπους.
Η Vogue έχει συγκρίνει την γκαρνταρόμπα της Τραμπ ως Πρώτη Κυρία με εκείνη της Τζάκι Κένεντι και της Νάνσι Ρέιγκαν, σημειώνοντας ότι προτιμά "έντονα ραμμένα κομμάτια" σε έντονα χρώματα και φορά σχεδόν αποκλειστικά ρούχα σχεδιαστών υψηλής ποιότητας.
Τον Μάιο του 2018, ο Τραμπ υποβλήθηκε με επιτυχία σε εγχείρηση νεφρού στο Εθνικό Στρατιωτικό Ιατρικό Κέντρο Walter Reed στη Μπεθέσδα του Μέριλαντ.
