Ο Όθων, που είναι ο εραστής της Ποππαίας, επιστρέφει στο σπίτι του και διαπιστώνει ότι ο αυτοκράτορας Νέρωνας βρίσκεται στο σπίτι του και περνάει τη νύχτα με την Ποππαία. Οι φρουροί του Νέρωνα έχουν περικυκλώσει το σπίτι. Ο Νέρωνας λέει στην Ποππαία ότι πρέπει να φύγει τώρα, αλλά ότι την αγαπάει και ότι θα επιστρέψει πολύ σύντομα. Όταν φεύγει, η Αρνάλτα, η νοσοκόμα της Ποππαίας, την προειδοποιεί ότι η σχέση της με τον Νέρωνα θα φέρει προβλήματα. Η Οκταβία, η σύζυγος του Νέρωνα, είναι πολύ λυπημένη που ο σύζυγός της έχει σχέση με κάποια άλλη και ελπίζει ότι οι θεοί θα τον τιμωρήσουν. Η νοσοκόμα της την παρηγορεί, λέγοντάς της ότι θα έπρεπε να βρει έναν νέο εραστή για να κάνει το σταυρό του Νέρωνα, αλλά η Οκταβία έχει πολύ μεγάλη τιμή για να κάνει κάτι τέτοιο. Ο φιλόσοφος Σενέκας της λέει ότι πρέπει απλώς να αποδεχτεί τη μοίρα της. Ο υπηρέτης λέει στον φιλόσοφο ότι είναι ηλίθιος.
Ο Νέρωνας λέει στον Σενέκα ότι πρόκειται να ξεφορτωθεί τη γυναίκα του και να παντρευτεί την Ποππαία. Ο Σενέκας προειδοποιεί τον Νέρωνα ότι αυτό δεν θα αρέσει στον λαό, αλλά ο Νέρωνας δεν νοιάζεται. Είναι αυτοκράτορας και μπορεί να κάνει ό,τι του αρέσει. Ο Νέρωνας λέει στην Ποππαία ότι την αγαπάει τόσο πολύ που θέλει να την κάνει αυτοκράτειρα. Η Ποππαία λέει στον Νέρωνα ότι ο Σενέκας πιστεύει ότι ο Νέρωνας είναι ισχυρός μόνο επειδή αυτός (ο Σενέκας) μπορεί να τον καθοδηγήσει. Ο Νέρωνας την πιστεύει αμέσως και λέει ότι ο Σενέκας πρέπει να σκοτωθεί. Ο Όθων παρακολουθεί αυτή τη σκηνή. Πηγαίνει στην Ποππαία και προσπαθεί να κερδίσει την αγάπη της πίσω, αλλά η Ποππαία λέει ότι τώρα ανήκει στον Νέρωνα. Ο Όθων συνειδητοποιεί ότι η Ποππαία θέλει απλώς εξουσία και ξέρει ότι ο Νέρωνας θα διατάξει να τον σκοτώσουν όταν μάθει ότι ήταν εραστής της Ποππαίας, οπότε αποφασίζει ότι θα πρέπει να σκοτώσει την Ποππαία.
Ο Όθων πηγαίνει στη Δρουσίλα που είναι ερωτευμένη μαζί του. Της λέει ότι την αγαπάει, αλλά λέει σιωπηλά ότι η Ποππαία είναι ακόμα στην καρδιά του.
Πράξη ΙΙ
Ο θεός Ερμής προειδοποιεί τον Σενέκα ότι πρόκειται να πεθάνει. Ο Σενέκας είναι αρκετά χαρούμενος με την είδηση, γιατί αυτό σημαίνει ότι θα ζήσει με τους θεούς στον ουρανό. Ο Liberto, ένας αγγελιοφόρος (το όνομά του σημαίνει "απελευθερωμένος σκλάβος"), έρχεται να πει στον Σενέκα ότι ο Νέρωνας πρόκειται να τον σκοτώσει. Εκπλήσσεται όταν ο Σενέκας το γνωρίζει ήδη. Υπάρχει μια σύντομη σκηνή στην οποία ο Ακόλουθος φλερτάρει με την κυρία εν αναμονή. Ο Νέρωνας, μαζί με τον φίλο του Λουκάνιο, τραγουδά για να υμνήσει την Ποππαία.
Η Οκταβία λέει στον Όθωνα να μεταμφιεστεί με γυναικεία ρούχα και να πάει να σκοτώσει την Ποππαία. Λέει ότι αν δεν το κάνει θα πει άσχημα πράγματα για τον Νέρωνα. Υπάρχει μια κωμική σκηνή μεταξύ του Page και της νοσοκόμας. Η Δρουσίλα αφήνει τον Όθωνα να δανειστεί τα ρούχα της για να μεταμφιεστεί. Η Ποππαία βρίσκεται στον κήπο της και την νανουρίζει η Αρνάλτα. Ο Έρωτας τραγουδάει ένα τραγούδι, υποσχόμενος να την προστατεύσει. Όταν ο Όθων, μεταμφιεσμένος σε Δρουσίλλα, έρχεται να τη σκοτώσει, ο Έρως τον εμποδίζει.
Πράξη III
Η Drusilla είναι χαρούμενη επειδή η αντίζηλός της θα πεθάνει. Οι φρουροί τη συλλαμβάνουν αμέσως νομίζοντας ότι προσπάθησε να σκοτώσει την Ποππαία (στην πραγματικότητα ήταν ο Όθων μεταμφιεσμένος). Η Δρουσίλα συνειδητοποιεί ότι ήταν ανόητη που δάνεισε στον Όθωνα τα ρούχα της. Λέει στον Νέρωνα ότι είναι ένοχη. Ο Όθων τότε μιλάει και λέει στον Νέρωνα τι συνέβη. Ο Νέρωνας τον τιμωρεί λέγοντάς του να εγκαταλείψει τη Ρώμη και να πάει να ζήσει σε μια μακρινή έρημο. Ο Νέρωνας στέλνει επίσης την Οκταβία μακριά από τη Ρώμη. Λέει ότι πρέπει να μπει σε μια βάρκα και να αφεθεί στο έλεος των ανέμων. Η Οκτάβια τραγουδά ένα αποχαιρετιστήριο τραγούδι για τη Ρώμη. Ο Αρνάλτα τραγουδά ένα κωμικό τραγούδι για το πόσο σημαντικός είναι τώρα ως νοσοκόμος της αυτοκράτειρας. Η όπερα τελειώνει με ένα όμορφο ερωτικό ντουέτο για τον Νέρωνα και την Ποππαία.
