Το Smithsonian Institution ιδρύθηκε για την "αύξηση και διάδοση" της γνώσης με κληροδότημα στις Ηνωμένες Πολιτείες από τον Βρετανό επιστήμονα James Smithson (1765-1829), ο οποίος δεν είχε επισκεφθεί ποτέ τις Ηνωμένες Πολιτείες. Στη διαθήκη του ο Smithson ανέφερε ότι σε περίπτωση που ο ανιψιός του, Henry James Hungerford, πεθάνει χωρίς κληρονόμους, η περιουσία του Smithson θα πήγαινε στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής για τη δημιουργία ενός "Ιδρύματος για την αύξηση & διάδοση της γνώσης μεταξύ των ανθρώπων". Αφού ο ανιψιός πέθανε χωρίς κληρονόμους το 1835, ο πρόεδρος Άντριου Τζάκσον ενημέρωσε το Κογκρέσο για το κληροδότημα, το οποίο ανερχόταν σε 104.960 χρυσές λίρες ή 500.000 δολάρια ΗΠΑ (9.235.277 δολάρια ΗΠΑ το 2005 μετά τον πληθωρισμό).
Οκτώ χρόνια αργότερα, το Κογκρέσο ψήφισε νόμο για την ίδρυση του Ινστιτούτου Smithsonian.
Το κτίριο του Ινστιτούτου Smithsonian στο National Mall είναι γνωστό ως "Το Κάστρο", επειδή ο σχεδιασμός του μοιάζει με ευρωπαϊκό κάστρο.
Αν και ο πρώτος ηγέτης του Σμιθσόνιαν (που ονομάστηκε "γραμματέας"), ο Τζόζεφ Χένρι, ήθελε το Ίδρυμα να είναι ένα κέντρο επιστημονικής έρευνας, πριν από λίγο καιρό έγινε το αποθετήριο για διάφορες συλλογές της Ουάσιγκτον και της κυβέρνησης των ΗΠΑ.
Το ταξίδι του Πολεμικού Ναυτικού των ΗΠΑ έκανε τον γύρο του κόσμου μεταξύ 1838 και 1842. Η Εξερευνητική Αποστολή των Ηνωμένων Πολιτειών συγκέντρωσε χιλιάδες δείγματα ζώων, βότανα, κοχύλια, ορυκτά, τροπικά πτηνά, βάζα με θαλασσινό νερό και εθνογραφικά δείγματα από τον Νότιο Ειρηνικό. Αυτά τα δείγματα και αντικείμενα έγιναν μέρος των συλλογών του Smithsonian, όπως και εκείνα που συλλέχθηκαν από τις στρατιωτικές και πολιτικές έρευνες στην αμερικανική Δύση.
