Το 2006, ο Fire και ο Craig Mello μοιράστηκαν το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής για την εργασία τους που δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά το 1998 στο περιοδικό Nature. Η δημοσίευση αναφέρει ότι μικροσκοπικά αποσπάσματα δίκλωνου RNA (dsRNA) έκλειναν αποτελεσματικά συγκεκριμένα γονίδια και έτσι προκαλούσαν την καταστροφή του αγγελιοφόρου RNA (mRNA) με αλληλουχίες που ταίριαζαν με το dsRNA. Ως αποτέλεσμα, το mRNA δεν μπορεί να μεταφραστεί σε πρωτεΐνη.
Οι Fire και Mello διαπίστωσαν ότι το dsRNA ήταν πολύ πιο αποτελεσματικό στην αποσιώπηση γονιδίων από την προηγουμένως περιγραφείσα μέθοδο παρέμβασης RNA με μονόκλωνο RNA. Επειδή μόνο μικρός αριθμός μορίων dsRNA απαιτούνταν για το παρατηρούμενο αποτέλεσμα, οι Fire και Mello πρότειναν ότι εμπλέκεται μια καταλυτική διαδικασία. Η υπόθεση αυτή επιβεβαιώθηκε από μεταγενέστερες έρευνες.
Το βραβείο Νόμπελ, το οποίο εκδόθηκε από το Ινστιτούτο Καρολίνσκα της Σουηδίας, αναφέρει: "Οι φετινοί νομπελίστες ανακάλυψαν έναν θεμελιώδη μηχανισμό για τον έλεγχο της ροής της γενετικής πληροφορίας". Το Βρετανικό Ραδιοφωνικό Ίδρυμα (BBC) αναφέρθηκε στον Nick Hastie, διευθυντή της Μονάδας Ανθρώπινης Γενετικής του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας, σχετικά με το εύρος και τις επιπτώσεις της έρευνας:
"Είναι πολύ ασυνήθιστο για ένα έργο να φέρνει πλήρη επανάσταση στον τρόπο με τον οποίο σκεφτόμαστε τις βιολογικές διαδικασίες και τη ρύθμιση, αλλά αυτό άνοιξε ένα εντελώς νέο πεδίο στη βιολογία".