Ο Gesualdo καταγόταν από αριστοκρατική οικογένεια. Πιθανότατα γεννήθηκε στη Venosa, αλλά δεν γνωρίζουμε σχεδόν τίποτα για την πρώιμη ζωή του. Ξέρουμε ότι από μικρός ενδιαφερόταν πολύ για τη μουσική και ότι έδειχνε ελάχιστο ενδιαφέρον για οτιδήποτε άλλο. Έπαιζε λαούτο, τσέμπαλο και κιθάρα.
Οι φόνοι
Το 1586 ο Gesualdo παντρεύτηκε την πρώτη του εξαδέλφη, την Donna Maria d'Avalos, κόρη του μαρκήσιου της Πεσκάρα. Δύο χρόνια αργότερα άρχισε να έχει ερωτική σχέση με τον Fabrizio Carafa, τον δούκα της Andria. Επί δύο χρόνια ο σύζυγός της δεν γνώριζε τίποτα για την ερωτική της σχέση. Τότε μια μέρα επέστρεψε απροσδόκητα στο παλάτι του (ίσως υποψιάστηκε ότι κάτι συνέβαινε) και τους βρήκε να κάνουν έρωτα. Τους δολοφόνησε και τους δύο στο κρεβάτι τους. Στη συνέχεια άφησε τα πτώματά τους μπροστά από το παλάτι για να τα δουν όλοι. Εκείνη την εποχή στην Ιταλία ένας ευγενής δεν μπορούσε να συλληφθεί και να τιμωρηθεί. Ωστόσο, κάποιος μπορεί να ήθελε να τον σκοτώσει για να τον εκδικηθεί, γι' αυτό και το έσκασε στην πόλη Gesualdo, όπου είχε ένα κάστρο.
Πολλοί άνθρωποι άκουσαν για τους φόνους. Διάσημοι ποιητές, όπως ο Τάσο, έγραψαν ποιήματα γι' αυτό. Ωστόσο, δεν έγινε τίποτα για τη σύλληψη του Gesualdo. Κάποιοι άνθρωποι της εποχής έλεγαν ότι δολοφόνησε και ένα από τα μωρά της Μαρίας επειδή πίστευε ότι μπορεί να μην ήταν ο πατέρας. Άλλοι άνθρωποι έλεγαν ακόμη ότι δολοφόνησε τον πεθερό του όταν ήρθε θέλοντας να τον σκοτώσει για να τον εκδικηθεί, αλλά δεν γνωρίζουμε αν αυτό ήταν αλήθεια.
Χρόνια Ferrara
Το 1594 ο Gesualdo πήγε στην πόλη της Φεράρα, η οποία ήταν διάσημη για τη μουσική που συνέθεταν σύγχρονοι συνθέτες που πειραματίζονταν με νέες ιδέες. Πέρασε δύο χρόνια εκεί και συνέθεσε το πρώτο του βιβλίο με μαδριγάλια. Εκεί παντρεύτηκε μια άλλη γυναίκα που ήταν ανιψιά του δούκα Αλφόνσου Β' ντ' Έστε. Το ζευγάρι επέστρεψε στο Gesualdo το 1597.
Επιστροφή στο Gesualdo και τα τελευταία χρόνια
Αφού επέστρεψε στο κάστρο του στο Gesualdo από τη Φεράρα το 1597, προσπάθησε να κάνει την πόλη διάσημη για τη μουσική. Προσκάλεσε μερικούς από τους πιο διάσημους μουσικούς της Ιταλίας να έρθουν και να εργαστούν γι' αυτόν. Δεδομένου ότι ήταν πολύ πλούσιος, είχε την πολυτέλεια να το κάνει αυτό. Ωστόσο, η μουσική δημιουργία γινόταν μόνο στο κάστρο του (εκτύπωση με τον Giovanni Giacomo Carlino). Ο Gesualdo πέρασε τα τελευταία χρόνια της ζωής του χωρίς να κάνει τίποτα άλλο εκτός από τη μουσική. Δεν έβγαινε σχεδόν ποτέ από το κάστρο του.
Ο νέος γάμος του Gesualdo δεν ήταν ευτυχισμένος. Η σύζυγός του είπε ότι ήταν σκληρός και προσπάθησε να τον χωρίσει. Περνούσε πολύ χρόνο μακριά από το κάστρο και του έγραφε θυμωμένα γράμματα.
Στα τέλη της ζωής του υπέφερε από κατάθλιψη και τρέλα. Δεν ξέρουμε αν αυτό οφειλόταν στο ότι αισθανόταν άσχημα που ήταν δολοφόνος, αλλά μάλλον αισθανόταν ένοχος. Συχνά ανάγκαζε τους υπηρέτες του να τον χτυπούν. Έγραφε επίσης πολύ περίεργα γράμματα σε έναν καρδινάλιο ζητώντας του να του στείλει λίγο από τον σκελετό του νεκρού θείου του, επειδή πίστευε ότι αυτά τα λείψανα θα τον έκαναν καλύτερα.
Ο Gesualdo πέθανε μόνος στο κάστρο του. Το παρεκκλήσι όπου θάφτηκε καταστράφηκε από σεισμό το 1688. Υπάρχει ακόμη μια ταφική πλάκα στην ανοικοδομημένη εκκλησία.
