Στη δεκαετία του 1830, η δουλεία αναδείχθηκε σε ένα όλο και πιο πολωτικό ζήτημα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ο Άνταμς, που ήταν επί μακρόν αντίπαλος της δουλείας, χρησιμοποίησε τον νέο του ρόλο στο Κογκρέσο για να την καταπολεμήσει και έγινε ο πιο εξέχων εθνικός ηγέτης που αντιτάχθηκε στη δουλεία. Μετά από μία από τις νίκες του για επανεκλογή, δήλωσε ότι πρέπει "να φέρει την προφητευμένη ημέρα που η δουλεία και ο πόλεμος θα εξοριστούν από το πρόσωπο της γης". Έγραψε στο προσωπικό του ημερολόγιο το 1820:
Η συζήτηση αυτού του ζητήματος του Μιζούρι πρόδωσε το μυστικό της ψυχής τους. Σε γενικές γραμμές παραδέχονται ότι η δουλεία είναι ένα κακό, το απορρίπτουν και τα ρίχνουν όλα στον ώμο της... Μεγάλης Βρετανίας. Αλλά όταν το εξετάζουν μέχρις εσχάτων, δείχνουν στο βάθος της ψυχής τους υπερηφάνεια και έπαρση για την κατάσταση της κυριαρχίας τους. Περιφρονούν την απλότητα των τρόπων ενός Αμερικανού, επειδή δεν έχει συνήθειες αυταρχισμού όπως οι δικές τους και δεν μπορεί να μεταχειρίζεται τους νέγρους σαν σκυλιά. Στα κακά της δουλείας συγκαταλέγεται και το γεγονός ότι μολύνει τις ίδιες τις πηγές των ηθικών αρχών. Δημιουργεί λανθασμένες εκτιμήσεις για την αρετή και την κακία: γιατί τι μπορεί να είναι πιο ψεύτικο και άκαρδο από αυτό το δόγμα που εξαρτά τα πρώτα και ιερότερα δικαιώματα της ανθρωπότητας από το χρώμα του δέρματος;
Το 1836, εν μέρει ως απάντηση στη συνεχή παρουσίαση από τον Άνταμς αναφορών πολιτών που ζητούσαν την κατάργηση της δουλείας στην Περιφέρεια της Κολούμπια, η Βουλή των Αντιπροσώπων επέβαλε έναν "κανόνα φίμωσης" που έθετε αμέσως στο τραπέζι κάθε αναφορά σχετικά με τη δουλεία. Ο κανόνας ευνοήθηκε από τους Δημοκρατικούς και τους Ουίγους του Νότου, αλλά αντιτάχθηκε σε μεγάλο βαθμό από τους Ουίγους του Βορρά, όπως ο Άνταμς.
Στα τέλη του 1836, ο Άνταμς ξεκίνησε μια εκστρατεία για να γελοιοποιήσει τους ιδιοκτήτες σκλάβων και τον κανόνα της φίμωσης. Προσπαθούσε συχνά να παρουσιάσει υπομνήματα κατά της δουλείας, συχνά με τρόπους που προκαλούσαν έντονες αντιδράσεις από τους εκπροσώπους του Νότου. Αν και ο κανόνας της φίμωσης παρέμεινε σε ισχύ, η συζήτηση που πυροδοτήθηκε από τις ενέργειές του και τις προσπάθειες άλλων να τον φιμώσουν έθεσε ζητήματα σχετικά με το δικαίωμα υποβολής αιτήσεων, το δικαίωμα νομοθετικής συζήτησης και την ηθική της δουλείας. Ο Άνταμς αγωνίστηκε ενεργά κατά του κανόνα φίμωσης για άλλα επτά χρόνια, προωθώντας τελικά το ψήφισμα που οδήγησε στην κατάργησή του το 1844.
Το 1841, κατόπιν αιτήματος των Lewis Tappan και Ellis Gray Loring, ο Adams συμμετείχε στην υπόθεση Ηνωμένες Πολιτείες κατά Amistad. Ο Άνταμς προσέφυγε στο Ανώτατο Δικαστήριο για λογαριασμό των Αφρικανών σκλάβων που είχαν εξεγερθεί και καταλάβει το ισπανικό πλοίο Amistad. Ο Άνταμς εμφανίστηκε στις 24 Φεβρουαρίου 1841 και μίλησε για τέσσερις ώρες. Η επιχειρηματολογία του πέτυχε- το Δικαστήριο αποφάσισε υπέρ των Αφρικανών, οι οποίοι κηρύχθηκαν ελεύθεροι και επέστρεψαν στα σπίτια τους.