Ο Hench ξεκίνησε την καριέρα του στην Κλινική Mayo το 1923. Εργάστηκε στο Τμήμα Ρευματικών Παθήσεων. Το 1926 έγινε επικεφαλής του τμήματος. Όσο εργαζόταν στην Κλινική Mayo, ο Hench ασχολήθηκε κυρίως με τις αρθριτικές παθήσεις. Αυτό τον οδήγησε να πιστέψει ότι τα στεροειδή μείωναν τον πόνο που προκαλούσε η ασθένεια. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο βιοχημικός Έντουαρντ Κάλβιν Κένταλ ανακάλυψε διάφορα στεροειδή που δημιουργούνται από τον φλοιό των επινεφριδίων. Μετά από αρκετά χρόνια εργασίας, ο Hench και ο Kendall αποφάσισαν να χρησιμοποιήσουν ένα από αυτά τα στεροειδή σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η δοκιμή της υπόθεσης καθυστέρησε επειδή η σύνθεση της ένωσης Ε ήταν δαπανηρή και χρονοβόρα και ο Hench υπηρετούσε στο στρατό κατά τη διάρκεια του Β' Παγκοσμίου Πολέμου. Οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν με επιτυχία το 1948 και το 1949. Το στεροειδές που χρησιμοποίησαν ονομάστηκε τότε Ένωση Ε. Αργότερα έγινε γνωστό ως κορτιζόνη.
Οι Hench, Kendall και ο Ελβετός χημικός Tadeus Reichstein κέρδισαν το 1950 το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής "για τις ανακαλύψεις τους σχετικά με τις ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων, τη δομή και τις βιολογικές τους επιδράσεις". Από τα βραβεία του 2010, ο Hench και ο Kendall είναι οι μόνοι δύο νομπελίστες που συνεργάστηκαν με την Mayo Clinic. Κατά τη διάρκεια της καριέρας του, ο Hench ήταν ένα από τα ιδρυτικά μέλη της Αμερικανικής Ένωσης Ρευματολογίας. Διετέλεσε πρόεδρός της το 1940 και το 1941.
Ο Hench έλαβε επίσης το μετάλλιο Heberdeen (1942), το βραβείο Lasker (1949), το βραβείο Passano Foundation (1950) και το βραβείο Criss. Το Lafayette College, το Washington and Jefferson College, το Western Reserve University, το National University of Ireland και το University of Pittsburgh αναγόρευσαν τον Hench σε επίτιμο διδάκτορα.
