Το 1911 εξελέγη Κυβερνήτης του Νιου Τζέρσεϊ με το Δημοκρατικό Κόμμα. Στις 4 Νοεμβρίου 1912, ο Ουίλσον έγινε ο 28ος πρόεδρος των Ηνωμένων Πολιτειών. Κέρδισε με ποσοστό 42% έναντι του νυν προέδρου Γουίλιαμ Χάουαρντ Ταφτ. Η θητεία του ως πρόεδρος ξεκίνησε τον Μάρτιο του 1913.
Ο Ουίλσον ασχολήθηκε κυρίως με εσωτερικά θέματα κατά τη διάρκεια της πρώτης θητείας του. Πέρασε νόμους για να αποτρέψει τη δημιουργία μονοπωλίων, ξεκίνησε μερικούς επιχειρηματικούς κανονισμούς, ψήφισε νόμους για την προστασία των εργαζομένων και δημιούργησε την Ομοσπονδιακή Τράπεζα των ΗΠΑ. Κατά τη διάρκεια της δεύτερης θητείας του, βοήθησε επίσης τις γυναίκες να αποκτήσουν το δικαίωμα ψήφου.
Το 1914, η σύζυγός του Ellen πέθανε από τη νόσο του Bright. Ο γιατρός του, Cary Grayson, τον σύστησε σε μια κοπέλα ονόματι Edith Galt, της οποίας ο σύζυγος ήταν επίσης νεκρός. Μετά από δύο μήνες ερωτεύτηκαν και παντρεύτηκαν. Για μεγάλο χρονικό διάστημα επικεντρώθηκε σε εκείνη αντί για τη δουλειά του ως πρόεδρος. Σύντομα, όμως, επέστρεψε στη δουλειά του.
Το 1917, ο Ουίλσον εισήγαγε τη χώρα στον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο. Η Αμερική ήταν προηγουμένως ουδέτερη, αλλά τα γερμανικά υποβρύχια συνέχισαν να βυθίζουν αμερικανικά πλοία που έπλεαν στα βρετανικά ύδατα και προσπάθησαν ακόμη και να ενθαρρύνουν το Μεξικό να εισβάλει στις Ηνωμένες Πολιτείες, γεγονός που αποτέλεσε την τελευταία σταγόνα που ξεχείλισε το ποτήρι για τον Ουίλσον. Ο Πρώτος Παγκόσμιος Πόλεμος ήταν ένας πόλεμος εναντίον των Κεντρικών Δυνάμεων (Γερμανία, Αυστροουγγαρία και Οθωμανική Αυτοκρατορία) και των Συμμαχικών Δυνάμεων (Αγγλία, Γαλλία και Ιταλία). Η Αμερική ήταν στο πλευρό των Συμμάχων. Οι Σύμμαχοι κέρδισαν τον πόλεμο ένα χρόνο αργότερα.
Ο Ουίλσον πήγε με πλοίο στην Ευρώπη για να συζητήσει με τους ηγέτες των άλλων συμμάχων για το τι έπρεπε να γίνει με τη Γερμανία. Κατέληξαν στη Συνθήκη των Βερσαλλιών. Ένα μέρος της Συνθήκης των Βερσαλλιών έλεγε ότι θα δημιουργηθεί μια ομάδα χωρών που θα ονομάζεται Κοινωνία των Εθνών. Σε πολλούς ανθρώπους στην Αμερική δεν άρεσε η Κοινωνία των Εθνών, επειδή πίστευαν ότι δεν ήταν δουλειά της Αμερικής να ανακατεύεται με τα προβλήματα άλλων χωρών.
Ο πολιτικός εχθρός του Ουίλσον, ο γερουσιαστής Χένρι Λοτζ από τη Μασαχουσέτη, έφτιαξε μια διαφορετική εκδοχή της Συνθήκης των Βερσαλλιών. Παρόλο που ο Ουίλσον ήταν πολύ άρρωστος, ταξίδεψε σε όλη τη χώρα ζητώντας από τον κόσμο να συμπαθήσει τη Συνθήκη και τον Σύνδεσμο. Ο Ουίλσον κατέληξε να πάθει εγκεφαλικό επεισόδιο. Ήταν η πρώτη φορά που έπαθε εγκεφαλικό επεισόδιο. Ήταν πολύ άσχημο και ο Ουίλσον δεν ήταν σε θέση να διοικήσει τη χώρα όσο καλύτερα μπορούσε. Η σκέψη του επίσης δεν ήταν καλή λόγω του εγκεφαλικού επεισοδίου. Όμως, παρέμεινε πρόεδρος και είπε στο Κογκρέσο να μην ψηφίσει τη νέα συνθήκη του Χένρι Λοτζ. Το Κογκρέσο τον άκουσε, αλλά είπε επίσης όχι στη συνθήκη του Ουίλσον.
Ο Ουίλσον δέχθηκε κριτική για πολλές από τις αποφάσεις του. Ο Θίοντορ Ρούσβελτ τον επέκρινε επειδή μπήκε πολύ αργά στον πόλεμο.
Ο Ουίλσον εθνικοποίησε ιδιωτικές βιομηχανίες, όπως ο τηλέγραφος, το τηλέφωνο, ο σιδηρόδρομος, και οι τιμές αυξήθηκαν εκθετικά. Καθώς οι τιμές άρχισαν να αυξάνονται, άρχισε η ύφεση και άρχισαν οι φυλετικές ταραχές που οδήγησαν σε 150 θανάτους. Η αδυναμία του να υποχωρήσει τους φυλετικούς αγώνες και η δημιουργία του ομοσπονδιακού αποθεματικού τον καθιστούν έναν από τους πιο συνεκτικούς προέδρους όλων των εποχών.
