Η πόλη πήρε το όνομά της από τη λέξη των ιθαγενών Αμερικανών για τον ποταμό Kaskaskia. Η τοποθεσία της Kaskaskia ήταν χωριό των ιθαγενών Αμερικανών για χιλιάδες χρόνια. Το 1703 Γάλλοι Ιησουίτες ιεραπόστολοι ξεκίνησαν μια ιεραποστολή. Ήθελαν να αλλάξουν τη θρησκεία των Illini (ιθαγενών Αμερικανών) στον καθολικισμό. Η πρώτη πέτρινη εκκλησία χτίστηκε το 1714. Οι Γάλλοι διατηρούσαν επίσης ένα φυλάκιο για το εμπόριο γούνας στο χωριό. Οι Γάλλοι έποικοι ήρθαν για να καλλιεργήσουν και να εξορύξουν μόλυβδο στην πλευρά του ποταμού Μιζούρι. Το 1718 η Κασκάσκια έγινε πρωτεύουσα της Άνω Λουιζιάνα και χτίστηκε ένα οχυρό, το Fort de Chartres. Από την αρχή της, η Kaskaskia ήταν ένας γαλλο-ινδιάνικος οικισμός, με λίγους Γάλλους και πολλούς Ιλινόις και άλλους ιθαγενείς Αμερικανούς. Το 1707, ο πληθυσμός ήταν περίπου 2.200. Οι περισσότεροι ήταν Ιλινόις, οι οποίοι ζούσαν κάπως μακριά από τους Ευρωπαίους. Από τους Γάλλους, τους ιθαγενείς Αμερικανούς και τους μεικτούς απογόνους τους στην Κασκάσκια προήλθαν οι voyageurs και οι coureurs des bois. Εξερεύνησαν και κυνήγησαν στη χώρα του ποταμού Μιζούρι. Οι Γάλλοι ήθελαν να κάνουν εμπόριο με όλες τις φυλές του λιβαδιού και με την ισπανική αποικία στο Νέο Μεξικό. Η ιδέα αυτή τρομοκρατούσε τους Ισπανούς. Ο εξερευνητής Claude Charles Du Tisne δημιούργησε εμπορικές σχέσεις με τους Ινδιάνους των πεδιάδων το 1719.
Ο βασιλιάς Λουδοβίκος XV έστειλε μια καμπάνα στην Kaskaskia το 1741 για την εκκλησία της. Κατά τη διάρκεια της γαλλικής κυριαρχίας, η Kaskaskia και οι άλλοι αγροτικοί οικισμοί στη Χώρα του Ιλινόις ήταν σημαντικοί για τον εφοδιασμό της Κάτω Λουιζιάνας, ιδίως της Νέας Ορλεάνης, με σιτάρι και καλαμπόκι. Οι αγρότες έστελναν τόνους αλεύρου νότια με την πάροδο των ετών. Αυτές οι βασικές καλλιέργειες δεν μπορούσαν να αναπτυχθούν στο κλίμα της Λουιζιάνα.
Το 1733, οι Γάλλοι έχτισαν το οχυρό Kaskaskia. Οι Βρετανοί κατέστρεψαν το οχυρό το 1763 κατά τη διάρκεια του Γαλλο-Ινδικού Πολέμου. Μετά τον πόλεμο η Γαλλία εγκατέλειψε την περιοχή ανατολικά του ποταμού. Πολλοί γαλλόφωνοι κάτοικοι της Κασκάσκια και άλλων αποικιακών πόλεων μετακινήθηκαν δυτικά του Μισισιπή προς τους ισπανόφωνους οικισμούς της Άνω Λουιζιάνας, του Στι Ζενεβιέβ, του Σεντ Λούις και άλλων περιοχών.
Στις 4 Ιουλίου 1778, κατά τη διάρκεια της Αμερικανικής Επανάστασης, η πόλη καταλήφθηκε από τον Τζορτζ Ρότζερς Κλαρκ και τη δύναμη των 200 ανδρών του, μεταξύ των οποίων και ο λοχαγός Λέοναρντ Χελμ. Ήταν μια από τις δυτικότερες μάχες της Επανάστασης. Η ενορία χτύπησε για τον εορτασμό την καμπάνα της εκκλησίας, η οποία έκτοτε ονομάζεται "καμπάνα της ελευθερίας". Η καμπάνα στεγάζεται σε ένα τούβλινο κτίριο κοντά στην εκκλησία του Ευαγγελισμού της Θεοτόκου. Η τούβλινη εκκλησία χτίστηκε το 1843 σε τετραγωνισμένο γαλλικό στυλ.
Ως κέντρο της περιφερειακής οικονομίας, η Κασκάσκια ήταν η πρωτεύουσα της Επικράτειας του Ιλινόις από το 1809 έως ότου το Ιλινόις έγινε πολιτεία το 1818. Η Ζασκάσκια συνέχισε να είναι η πρωτεύουσα της πολιτείας μέχρι το 1819. Ο μέγιστος πληθυσμός της ήταν περίπου 7.000 πριν η πρωτεύουσα μεταφερθεί το 1819 στη Βανδαλία. Αν και η εισαγωγή των ατμόπλοιων στον ποταμό Μισισιπή βοήθησε τις οικονομίες των ποταμοπόλεων τον 19ο αιώνα, η χρήση τους είχε επίσης καταστροφικές περιβαλλοντικές επιπτώσεις. Η απώλεια δέντρων (αποψίλωση) κατά μήκος των όχθων του ποταμού προκλήθηκε από τα πληρώματα των ατμόπλοιων που έκοβαν δέντρα για να τροφοδοτήσουν τις φωτιές των μηχανών. Οι όχθες του ποταμού έγιναν ασταθείς και κατέρρευσαν στο νερό.
Αρχικά, η πόλη είχε μια καλή τοποθεσία όπου ενώνονταν οι ποταμοί Kaskaskia και Mississippi. Αλλά από το Σεντ Λούις μέχρι τη συμβολή του ποταμού Οχάιο, ο Μισισιπή έγινε ευρύτερος και πιο ρηχός, με πιο σοβαρές πλημμύρες. Μεγάλο μέρος της Kaskaskia και άλλων γαλλικών αποικιακών πόλεων χάθηκε από τις πλημμύρες και τη διάβρωση. Μετά τη μεγάλη πλημμύρα του 1844, η Κασκάσκια ανοικοδομήθηκε προς τα νότια. Η αρχική τοποθεσία έγινε ένα νησί, περιτριγυρισμένο από τον ποταμό Μισισιπή. Η πλημμύρα του 1881 κατέστρεψε την αρχική πόλη και ο Μισισιπή μετατοπίστηκε στη δίοδο του ποταμού Κασκάσκια, περνώντας ανατολικά αντί δυτικά της πόλης. Τμήματα της πόλης ανοικοδομήθηκαν στη νέα περιοχή.
Καθώς ο Μισισιπής συνέχισε να ρέει μέσα από τη νέα του κοίτη, αποθέθηκε χώμα, έτσι ώστε το χωριό να συνδεθεί με τη δυτική όχθη του ποταμού, η οποία βρίσκεται στην πολιτεία του Μιζούρι. Τώρα ένας κόλπος, η παλιά κοίτη του ποταμού, πλημμυρίζει τακτικά. Έχει μια γέφυρα για να μεταφέρει την κυκλοφορία πάνω από αυτό. Το 1893, οι κάτοικοι της πόλης μετέφεραν και ανοικοδόμησαν την εκκλησία του Ευαγγελισμού της Θεοτόκου στο νησί Kaskaskaskia.
Μέχρι το 1950 μόνο 112 άνθρωποι ζούσαν στην Kaskaskia. Μέχρι το 1970 ο πληθυσμός είχε μειωθεί σε 79 και συνέχισε να μειώνεται σε 33 το 1980. Η πόλη πλημμύρισε με εννέα μέτρα νερό από τη Μεγάλη Πλημμύρα του 1993, το οποίο έφτασε μέχρι τις στέγες των κτιρίων. Μέχρι το 2000, με μόλις εννέα κατοίκους, η Kaskaskia ήταν σχεδόν μια πόλη-φάντασμα και η λιγότερο πυκνοκατοικημένη ενσωματωμένη κοινότητα στην Πολιτεία του Ιλινόις.
