Το Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν ξεκίνησε στο Ντιτρόιτ το 1817 ως το Catholepistemiad, ή Πανεπιστήμιο της Μισιγκάνια, από τον κυβερνήτη και τους δικαστές της Επικράτειας του Μίσιγκαν. Το Ανν Άρμπορ είχε παραχωρήσει 40 στρέμματα (16 εκτάρια) που ήλπιζε ότι θα γινόταν η τοποθεσία για ένα νέο πολιτειακό καπιτώλιο, αλλά έδωσε τη γη αυτή στο πανεπιστήμιο όταν επιλέχθηκε το Λάνσινγκ ως πολιτειακή πρωτεύουσα. Το πανεπιστήμιο μετακόμισε στο Ανν Άρμπορ το 1837. Τα αρχικά 40 στρέμματα έγιναν μέρος της σημερινής κεντρικής πανεπιστημιούπολης. Τα πρώτα μαθήματα στο Αν Άρμπορ έγιναν το 1841, με έξι πρωτοετείς και έναν δευτεροετή φοιτητή, που διδάσκονταν από δύο καθηγητές ή δασκάλους. Έντεκα φοιτητές αποφοίτησαν στην πρώτη τάξη το 1845. Μέχρι το 1866, 1.205 φοιτητές φοιτούσαν στην UM. Οι γυναίκες εισήχθησαν για πρώτη φορά το 1870, καθιστώντας το UM το πρώτο μεγάλο πανεπιστήμιο που επέτρεψε στις γυναίκες να σπουδάσουν. Ο James B. Angell, που ήταν πρόεδρος του πανεπιστημίου από το 1871 έως το 1909, έκανε τη διδασκαλία του UM να περιλαμβάνει θέματα όπως οδοντιατρική, αρχιτεκτονική, μηχανική, κυβέρνηση και ιατρική. Το UM έγινε επίσης το πρώτο αμερικανικό πανεπιστήμιο που δίδαξε με το σεμιναριακό στυλ.
Από το 1900 έως το 1920 χτίστηκαν πολλά νέα κτίρια στην πανεπιστημιούπολη, μεταξύ των οποίων κτίρια για τα προγράμματα οδοντιατρικής και φαρμακευτικής, ένα κτίριο χημείας, ένα κτίριο για τις φυσικές επιστήμες, το αμφιθέατρο Hill, μεγάλα κτίρια νοσοκομείου και βιβλιοθήκης και δύο φοιτητικές εστίες. Το πανεπιστήμιο ενίσχυσε τη φήμη του για την έρευνα το 1920 με την ανοικοδόμηση του Κολλεγίου Μηχανικών και τη δημιουργία μιας ομάδας 100 βιομηχάνων, ή επιχειρηματιών, που θα βοηθούσε στην καθοδήγηση της έρευνας. Η φήμη του UM ως πολύ καλό εθνικό πανεπιστήμιο άρχισε επίσης να αυξάνεται εκείνη την εποχή. Το πανεπιστήμιο έγινε μια άλλη αγαπημένη επιλογή για τους Εβραίους φοιτητές από τη Νέα Υόρκη τη δεκαετία του 1920 και του 1930, όταν τα σχολεία της Ivy League έθεσαν όριο στον αριθμό των Εβραίων που θα γίνονταν δεκτοί. Εξαιτίας αυτού, το UM απέκτησε το παρατσούκλι "Χάρβαρντ της Δύσης", το οποίο έγινε συνήθως αντικείμενο αστεϊσμού αντίστροφα, αφότου ο John F. Kennedy αποκάλεσε τον εαυτό του "απόφοιτο του Μίσιγκαν της Ανατολής, του Πανεπιστημίου Χάρβαρντ" σε μια ομιλία του.
Στον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο, η έρευνα της UM αυξήθηκε και συμπεριέλαβε έργα του Πολεμικού Ναυτικού των ΗΠΑ, όπως η έρευνα για τους πυροκροτητές προσέγγισης, τα σκάφη PT και τις παρεμβολές ραντάρ. Μέχρι το 1950, 21.000 φοιτητές φοιτούσαν στο UM. Καθώς ξεκίνησε ο Ψυχρός Πόλεμος και ο Διαστημικός Αγώνας, το UM πήρε πολλές κυβερνητικές επιχορηγήσεις για έρευνα και βοήθησε στη δημιουργία χρήσεων της πυρηνικής ενέργειας σε καιρό ειρήνης. Τώρα, μεγάλο μέρος αυτής της εργασίας, καθώς και η έρευνα σε άλλους τύπους ενέργειας, γίνεται από το Memorial Phoenix Project.
Στις 14 Οκτωβρίου 1960, ο υποψήφιος για την προεδρία Τζον Φ. Κένεντι παρουσίασε την ιδέα του μετέπειτα Σώματος Ειρήνης στα σκαλιά της Ένωσης του Μίσιγκαν. Η ομιλία του Lyndon B. Johnson για το πρόγραμμα Great Society έγινε επίσης στο UM. Επίσης, κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1960, το UM είδε πολλές διαμαρτυρίες από φοιτητικές ομάδες. Στις 24 Μαρτίου 1965, μια ομάδα μελών ΔΕΠ του UM και 3.000 φοιτητές πραγματοποίησαν την πρώτη "διδασκαλία" υπό την ηγεσία των καθηγητών της χώρας για να διαμαρτυρηθούν κατά της αμερικανικής πολιτικής στη Νοτιοανατολική Ασία. Εξαιτίας μιας σειράς καθιστικών διαμαρτυριών το 1966 από το Voice -το πολιτικό κόμμα της πανεπιστημιούπολης Students for a Democratic Society- η διοίκηση του UM απαγόρευσε τις καθιστικές διαμαρτυρίες. Αυτό οδήγησε 1.500 φοιτητές να κάνουν άλλη μια μονόωρη καθιστική διαμαρτυρία στο κτίριο LSA, όπου τότε στεγάζονταν τα διοικητικά γραφεία. Ο πρώην φοιτητής του UM και σημαντικός αρχιτέκτονας Alden B. Dow σχεδίασε το σημερινό κτίριο διοίκησης Fleming, το οποίο ολοκληρώθηκε το 1968. Τα σχέδια του κτιρίου σχεδιάστηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1960, πριν ο φοιτητικός ακτιβισμός δημιουργήσει ανησυχία για την ασφάλεια. Παρ' όλα αυτά, τα στενά παράθυρα του κτιρίου Φλέμινγκ, που βρίσκονται όλα πάνω από τον πρώτο όροφο, και το εξωτερικό του που μοιάζει με κάστρο οδήγησαν σε μια φήμη στην πανεπιστημιούπολη ότι φτιάχτηκε για να είναι ασφαλές από ταραχές. Ο Dow διέψευσε τις φήμες, λέγοντας ότι τα μικρά παράθυρα κατασκευάστηκαν για να καταναλώνουν λιγότερη ενέργεια.
Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1970, τα μεγάλα όρια του προϋπολογισμού δυσκόλεψαν τη φυσική ανάπτυξη του πανεπιστημίου- ωστόσο, τη δεκαετία του 1980 παρατηρήθηκε μια αύξηση των χρημάτων που δόθηκαν για την έρευνα στις κοινωνικές και φυσικές επιστήμες. Εκείνη την εποχή, το έργο του πανεπιστημίου στην αντιπυραυλική Στρατηγική Αμυντική Πρωτοβουλία και οι επενδύσεις στη Νότια Αφρική προκάλεσαν οργή στην πανεπιστημιούπολη. Κατά τις δεκαετίες του 1980 και του 1990, το πανεπιστήμιο χρησιμοποίησε πολλούς πόρους για να βοηθήσει στην ανοικοδόμηση της μεγάλης νοσοκομειακής περιοχής του και στη βελτίωση των ακαδημαϊκών κτιρίων στη Βόρεια Πανεπιστημιούπολη. Το πανεπιστήμιο κατέστησε επίσης σημαντική την τεχνολογία υπολογιστών και πληροφοριών στην πανεπιστημιούπολη.
