Στα τέλη της δεκαετίας του 1950, η DC Comics δημιούργησε τη Justice League κάνοντας τους σούπερ ήρωες των κόμικς πιο δημοφιλείς. Σε απάντηση, ο εκδότης Lee προσλήφθηκε για να δημιουργήσει μια νέα ομάδα υπερηρώων. Η σύζυγος του Λι, Τζόαν, είπε ότι πειραματιζόταν με ιστορίες που του άρεσαν, καθώς σχεδίαζε να αλλάξει καριέρα και δεν είχε τίποτα να χάσει.
Ο Λι ακολούθησε τη συμβουλή της συζύγου του και δημιούργησε ένα σύνολο ηρώων με ελαττώματα χαρακτήρα, επειδή πολλοί ήρωες πριν θεωρούνταν σχεδόν τέλεια όντα.
Οι πρώτοι υπερήρωες που δημιούργησαν μαζί ο Lee και ο καλλιτέχνης Jack Kirby ήταν οι Fantastic Four. Έγιναν δημοφιλείς, γεγονός που οδήγησε τον Lee και τους εικονογράφους της Marvel να δημιουργήσουν νέους ήρωες. Συνεργαζόμενος και πάλι με τον Kirby, ο Lee δημιούργησε μαζί με τον Hulk, τον Thor, τον Iron Man και τους X-Men, με τον Bill Everett τον Daredevil και με τον Steve Ditko τον Doctor Strange και τον πιο επιτυχημένο χαρακτήρα της Marvel, τον Spider-Man. Ως αποτέλεσμα, ο Lee δημιούργησε ένα κοινό σύμπαν μεταξύ των φανταστικών ηρώων. Ο Lee και ο Kirby συνδύασαν αρκετούς από τους νεοδημιουργημένους χαρακτήρες τους στον ομαδικό τίτλο The Avengers.
Η επανάσταση του Lee επεκτάθηκε πέρα από τους χαρακτήρες και τις ιστορίες και στον τρόπο με τον οποίο τα κόμικς προσέλκυαν το αναγνωστικό κοινό και δημιουργούσαν μια αίσθηση κοινότητας μεταξύ οπαδών και δημιουργών. Εισήγαγε την πρακτική της τακτικής τοποθέτησης ενός πίνακα με τις ευχαριστίες στην αρχική σελίδα κάθε ιστορίας, όπου αναφερόταν όχι μόνο ο συγγραφέας και ο σκιτσογράφος, αλλά και ο μελάνης και ο επιστολογράφος. Τα τακτικά νέα σχετικά με τα μέλη του προσωπικού της Marvel και τις επερχόμενες ιστορίες παρουσιάζονταν στη σελίδα Bullpen Bulletins, η οποία (όπως και οι στήλες επιστολών που εμφανίζονταν σε κάθε τίτλο) ήταν γραμμένη με φιλικό, φλύαρο ύφος. Ο Lee σημείωνε ότι στόχος του ήταν οι θαυμαστές να θεωρούν τους δημιουργούς των κόμικς ως φίλους, και θεωρούσε σημάδι της επιτυχίας του σε αυτό το μέτωπο το γεγονός ότι, σε μια εποχή που οι επιστολές προς άλλους εκδότες κόμικς απευθύνονταν συνήθως με το "Αγαπητέ συντάκτη", οι επιστολές προς τη Marvel απευθύνονταν στους δημιουργούς με το μικρό τους όνομα (π.χ. "Αγαπητοί Stan και Jack").
Στη δεκαετία του 1960, ο Lee έγραφε, σχεδίαζε και επιμελούνταν τις περισσότερες σειρές της Marvel και έγραφε μια μηνιαία στήλη με τίτλο "Stan's Soapbox". Έγραφε ατελείωτα διαφημιστικά κείμενα, συχνά υπογράφοντας με το σήμα κατατεθέν του, "Excelsior!". Ο Lee έκανε brainstorming για μια ιστορία με τον καλλιτέχνη και στη συνέχεια ετοίμαζε μια σύντομη σύνοψη αντί για ένα πλήρες σενάριο. Με βάση τη σύνοψη, ο καλλιτέχνης συμπλήρωνε τον αριθμό των σελίδων που απέμεναν καθορίζοντας και σχεδιάζοντας την αφήγηση από πίνακα σε πίνακα.
Μετά την αποχώρηση του Ditko από τη Marvel το 1966, ο John Romita Sr. έγινε συνεργάτης του Lee στο The Amazing Spider-Man. Μέσα σε ένα χρόνο, ξεπέρασε το Fantastic Four και έγινε ο κορυφαίος πωλητής της εταιρείας. Οι ιστορίες των Lee και Romita επικεντρώνονταν τόσο στην κοινωνική και κολεγιακή ζωή των χαρακτήρων όσο και στις περιπέτειες του Spider-Man. Οι ιστορίες μιλούσαν για θέματα της εποχής, όπως ο πόλεμος του Βιετνάμ, οι πολιτικές εκλογές και ο φοιτητικός ακτιβισμός. Ο Lee δημιούργησε τον Μαύρο Πάνθηρα, έναν Αφρικανό βασιλιά που θα γινόταν ο πρώτος μαύρος υπερήρωας των mainstream κόμικς.
Ο Lee και ο καλλιτέχνης John Buscema δημιούργησαν τη σειρά The Silver Surfer τον Αύγουστο του 1968.
Την επόμενη χρονιά, ο Lee και ο Gene Colan δημιούργησαν τον Falcon, τον πρώτο αφροαμερικανό υπερήρωα των κόμικς στο Captain America #117 (Σεπτέμβριος 1969). Στη συνέχεια, το 1971, ο Lee βοήθησε στην αλλαγή του Κώδικα Κόμικς. Το Υπουργείο Υγείας, Παιδείας και Πρόνοιας των ΗΠΑ είχε ζητήσει από τον Lee να γράψει μια ιστορία κόμικς για τους κινδύνους των ναρκωτικών. Ως αποτέλεσμα, ο Lee δημιούργησε μια ιστορία τριών τευχών στο The Amazing Spider-Man #96-98 (εξώφυλλο με ημερομηνία Μάιος-Ιούλιος 1971), στην οποία ο καλύτερος φίλος του Peter Parker εθίζεται στα συνταγογραφούμενα φάρμακα. Η Αρχή Κώδικα Κόμικς δεν το ενέκρινε, επειδή οι ιστορίες απεικόνιζαν τη χρήση ναρκωτικών. Ωστόσο, ο Lee δημοσίευσε την ιστορία χωρίς τη σφραγίδα έγκρισης της αρχής. Τα κόμικς πούλησαν καλά και η Marvel είχε θετικές κριτικές για την εστίασή της σε ώριμα κοινωνικά θέματα.
Ο Lee υποστήριζε τη χρήση των κόμικς για να επικρίνει τα κοινωνικά γεγονότα του πραγματικού κόσμου, μιλώντας συχνά για το ρατσισμό και τη μισαλλοδοξία.
Το 1972, ο Lee σταμάτησε να γράφει μηνιαία κόμικς για να γίνει εκδότης. Το τελευταίο τεύχος του The Amazing Spider-Man ήταν το #110 (Ιούλιος 1972) και το τελευταίο τεύχος του Fantastic Four ήταν το #125 (Αύγουστος 1972).