Στις 13 Αυγούστου 1923, εν μέσω της κρίσης του Ρουρ, διορίστηκε καγκελάριος και υπουργός Εξωτερικών μιας κυβέρνησης μεγάλου συνασπισμού. Ως καγκελάριος, ο Στρέσεμαν συνέβαλε σε μεγάλο βαθμό στην επίλυση της κρίσης. Στο λεγόμενο έτος των κρίσεων (1923) επέδειξε δύναμη, ματαιώνοντας τη λαϊκή ειρηνική αντίσταση στο Ρουρ. Καθώς η Γερμανία δεν ήταν πλέον σε θέση να πληρώσει τους απεργούς εργάτες, τυπώθηκε όλο και περισσότερο χρήμα, το οποίο τελικά οδήγησε σε υπερπληθωρισμό. Ο Χανς Λούθερ, ο οποίος ήταν ο εκάστοτε υπουργός Οικονομικών, έθεσε τέλος σε αυτή την καταστροφική διαδικασία εισάγοντας ένα νέο νόμισμα, το Rentenmark, το οποίο καθησύχασε τον λαό ότι το δημοκρατικό σύστημα ήταν πρόθυμο και ικανό να λύσει τα επείγοντα προβλήματα.
Η απόφαση του Στρέσεμαν να τερματίσει την παθητική αντίσταση είχε ως κίνητρο την άποψή του ότι η καλόπιστη προσπάθεια για την εκπλήρωση των όρων των Βερσαλλιών ήταν ο μόνος τρόπος για να απαλλαγεί από τις πιο σκληρές διατάξεις της συνθήκης. Ο ίδιος, όπως σχεδόν κάθε Γερμανός, θεωρούσε ότι οι Βερσαλλίες ήταν μια επαχθής δικτατορία που αμαύρωνε την τιμή του έθνους. Ωστόσο, θεώρησε ότι η προσπάθεια εκπλήρωσης των όρων της συνθήκης ήταν ο μόνος τρόπος για να αποδείξει η Γερμανία ότι ο λογαριασμός των αποζημιώσεων ήταν πραγματικά πέρα από τις δυνατότητές της. Επιθυμούσε επίσης να ανακτήσει τη Ρηνανία - έγραψε στον διάδοχο του θρόνου στις 23 Ιουλίου 1923: "Ο σημαντικότερος στόχος της γερμανικής πολιτικής είναι η απελευθέρωση του γερμανικού εδάφους από την ξένη κατοχή. Πρώτα πρέπει να αφαιρέσουμε τον στραγγαλιστή από το λαιμό μας".
Ωστόσο, ορισμένες από τις κινήσεις του -όπως η άρνησή του να αντιμετωπίσει αποφασιστικά τους ενόχους του Beer Hall Putsch- αποξένωσαν τους Σοσιαλδημοκράτες. Αποχώρησαν από τον συνασπισμό και προκάλεσαν την κατάρρευσή του στις 23 Νοεμβρίου 1923. Ο Στρέσεμαν παρέμεινε υπουργός Εξωτερικών στην κυβέρνηση του διαδόχου του, του κεντρώου Βίλχελμ Μαρξ. Παρέμεινε υπουργός Εξωτερικών για το υπόλοιπο της ζωής του σε οκτώ διαδοχικές κυβερνήσεις που κυμαίνονταν από την κεντροδεξιά έως την κεντροαριστερά.
Ως υπουργός Εξωτερικών, ο Στρέσεμαν είχε πολλά επιτεύγματα. Το πρώτο αξιοσημείωτο επίτευγμά του ήταν το Σχέδιο Dawes του 1924, το οποίο μείωσε τη συνολική δέσμευση της Γερμανίας για αποζημιώσεις και αναδιοργάνωσε την Reichsbank.
Αφού ο Sir Austen Chamberlain έγινε Βρετανός υπουργός Εξωτερικών, ήθελε μια βρετανική εγγύηση προς τη Γαλλία και το Βέλγιο, καθώς η αγγλοαμερικανική εγγύηση είχε πέσει λόγω της άρνησης των Ηνωμένων Πολιτειών να επικυρώσουν τη Συνθήκη των Βερσαλλιών. Ο Στρέσεμαν έγραψε αργότερα: "Ο Τσάμπερλεν δεν υπήρξε ποτέ φίλος μας. Η πρώτη του πράξη ήταν να προσπαθήσει να αποκαταστήσει την παλιά Αντάντ μέσω μιας συμμαχίας τριών δυνάμεων, της Αγγλίας, της Γαλλίας και του Βελγίου, που θα στρεφόταν κατά της Γερμανίας. Η γερμανική διπλωματία βρέθηκε αντιμέτωπη με μια καταστροφική κατάσταση". Ο Στρέσεμαν συνέλαβε την ιδέα ότι η Γερμανία θα εγγυόταν τα δυτικά της σύνορα και δεσμεύτηκε να μην εισβάλει ποτέ ξανά στο Βέλγιο και τη Γαλλία, μαζί με την εγγύηση της Βρετανίας ότι θα ερχόταν σε βοήθεια της Γερμανίας σε περίπτωση επίθεσης από τη Γαλλία. Η Γερμανία δεν ήταν σε θέση εκείνη τη στιγμή να επιτεθεί, όπως έγραψε ο Στρέσεμαν στον διάδοχο του θρόνου: "Η παραίτηση από μια στρατιωτική σύγκρουση με τη Γαλλία έχει μόνο θεωρητική σημασία, εφόσον δεν υπάρχει καμία πιθανότητα πολέμου με τη Γαλλία". Ο Στρέσεμαν διαπραγματεύτηκε τις συνθήκες του Λοκάρνο με τη Βρετανία, τη Γαλλία, την Ιταλία και το Βέλγιο. Την τρίτη ημέρα των διαπραγματεύσεων ο Στρέσεμαν εξήγησε τις απαιτήσεις της Γερμανίας στον Γάλλο υπουργό Εξωτερικών Αριστείδη Μπριάν. Όπως κατέγραψε ο Stresemann, ο Briand "σχεδόν έπεσε από τον καναπέ του, όταν άκουσε τις εξηγήσεις μου". Ο Στρέσεμαν είπε ότι η Γερμανία μόνη της δεν θα έπρεπε να κάνει θυσίες για την ειρήνη, οι ευρωπαϊκές χώρες θα έπρεπε να παραχωρήσουν αποικίες στη Γερμανία, η επιτροπή ελέγχου του αφοπλισμού θα έπρεπε να εγκαταλείψει τη Γερμανία, η αγγλογαλλική κατοχή της Ρηνανίας θα έπρεπε να τερματιστεί και η Βρετανία και η Γαλλία θα έπρεπε να αφοπλιστούν όπως έκανε η Γερμανία. Οι Συνθήκες υπογράφηκαν τον Οκτώβριο του 1925 στο Λοκάρνο. Η Γερμανία αναγνώρισε επίσημα για πρώτη φορά τα δυτικά σύνορα μετά τον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, της εγγυήθηκε ειρήνη με τη Γαλλία και υποσχέθηκε την είσοδο στην Κοινωνία των Εθνών και την απομάκρυνση των τελευταίων συμμαχικών στρατευμάτων κατοχής από τη Ρηνανία. Τα ανατολικά σύνορα της Γερμανίας εγγυήθηκαν στην Πολωνία μόνο από τη Γαλλία και όχι με γενική συμφωνία.
Ο Στρέσεμαν δεν ήταν πρόθυμος να συνάψει παρόμοια συνθήκη με την Πολωνία: "Δεν θα υπάρξει Λοκάρνο της Ανατολής", είπε. Επιπλέον, δεν απέκλεισε ποτέ τη χρήση βίας για την ανάκτηση των ανατολικών εδαφών της Γερμανίας που είχαν περιέλθει υπό πολωνικό έλεγχο ως συνέπεια της Συνθήκης των Βερσαλλιών. Ο λόγος ήταν οι θηριωδίες κατά της γερμανικής μειονότητας στα πρώην γερμανικά εδάφη που διέπραξε ή ανέχθηκε η πολωνική κυβέρνηση, βλέπε: και Hermann Rauschning. Στη σύνοδο της Κοινωνίας των56772 Εθνών στις 15 Δεκεμβρίου 1928 στο Λουγκάνο ο Στρέσεμαν διατύπωσε μια οργισμένη κατηγορία κατά της Πολωνίας εξαιτίας αυτών των εγκλημάτων που ήταν γνωστά στην Κοινωνία των Εθνών. Ο πρόεδρος Aristide Briand, Γάλλος υπουργός Εξωτερικών, ολοκλήρωσε τη σύνοδο μετά από αυτή την ομιλία με τα εξής λόγια: "Η Κοινωνία των Εθνών δεν πρέπει ποτέ να σπάσει την ιερή υποστήριξη των δικαιωμάτων των μειονοτήτων".
Μετά από αυτή τη συμφιλίωση με τις δυνάμεις των Βερσαλλιών, ο Στρέσεμαν προσπάθησε να διασκεδάσει την αυξανόμενη καχυποψία απέναντι στη Σοβιετική Ένωση. Είπε στον Nikolay Krestinsky τον Ιούνιο του 1925, όπως καταγράφεται στο ημερολόγιό του: "Είχα πει ότι δεν θα ερχόμουν να συνάψω συνθήκη με τη Ρωσία όσο δεν θα είχε ξεκαθαρίσει η πολιτική μας κατάσταση προς την άλλη κατεύθυνση, καθώς ήθελα να απαντήσω αρνητικά στο ερώτημα αν είχαμε συνθήκη με τη Ρωσία". Η Συνθήκη του Βερολίνου που υπογράφηκε τον Απρίλιο του 1926 επιβεβαίωσε και ενίσχυσε τη Συνθήκη του Ραπάλο του 1922. Τον Σεπτέμβριο του 1926, η Γερμανία έγινε δεκτή στην Κοινωνία των Εθνών ως μόνιμο μέλος του Συμβουλίου Ασφαλείας. Αυτό ήταν ένα σημάδι ότι η Γερμανία γινόταν γρήγορα ένα "κανονικό" κράτος και διαβεβαίωνε τη Σοβιετική Ένωση για την ειλικρίνεια της Γερμανίας στη Συνθήκη του Βερολίνου. Ο Στρέσεμαν έγραψε στον διάδοχο του θρόνου: "Όλα τα ζητήματα που απασχολούν σήμερα τον γερμανικό λαό μπορούν να μετατραπούν σε εξίσου πολλές ενοχλήσεις για την Αντάντ από έναν επιδέξιο ρήτορα ενώπιον της Κοινωνίας των Εθνών". Καθώς η Γερμανία είχε πλέον δικαίωμα βέτο στα ψηφίσματα της Κοινωνίας των Εθνών, μπορούσε να κερδίσει παραχωρήσεις από άλλες χώρες σχετικά με τροποποιήσεις στα πολωνικά σύνορα ή το Anschluss με την Αυστρία, καθώς άλλες χώρες χρειάζονταν την ψήφο της. Η Γερμανία μπορούσε πλέον να ενεργεί ως "εκπρόσωπος ολόκληρης της γερμανικής πολιτιστικής κοινότητας" και να προκαλεί έτσι τις γερμανικές μειονότητες στην Τσεχοσλοβακία και την Πολωνία.
Ο Stresemann ήταν συν-νικητής του βραβείου Νόμπελ Ειρήνης το 1926 για τα επιτεύγματα αυτά.
Η Γερμανία υπέγραψε το Σύμφωνο Kellogg-Briand τον Αύγουστο του 1928. Αποκήρυξε τη χρήση βίας για την επίλυση διεθνών συγκρούσεων. Παρόλο που ο Στρέσεμαν δεν πρότεινε το σύμφωνο, η προσχώρηση της Γερμανίας έπεισε πολλούς ανθρώπους ότι η Γερμανία της Βαϊμάρης ήταν μια Γερμανία με την οποία μπορούσε κανείς να λογικευτεί. Αυτή η νέα διαπίστωση συνέβαλε καθοριστικά στο Σχέδιο Γιουνγκ του Φεβρουαρίου του 1929, το οποίο οδήγησε σε περισσότερες μειώσεις στην καταβολή των γερμανικών αποζημιώσεων.
Η επιτυχία του Gustav Stresemann οφειλόταν σε μεγάλο βαθμό στον φιλικό προσωπικό του χαρακτήρα και στην προθυμία του να αλλάξει. Ήταν στενός προσωπικός φίλος με πολλούς ισχυρούς ξένους. Ο πιο γνωστός ήταν ο Briand, με τον οποίο μοιράστηκε το βραβείο ειρήνης.
Ο Στρέσεμαν δεν ήταν, ωστόσο, σε καμία περίπτωση φιλο-Γάλλος. Το κύριο μέλημά του ήταν πώς θα μπορούσε να απαλλάξει τη Γερμανία από το βάρος των πληρωμών αποζημιώσεων προς τη Βρετανία και τη Γαλλία, που επέβαλε η Συνθήκη των Βερσαλλιών. Η στρατηγική του για το σκοπό αυτό ήταν να σφυρηλατήσει μια οικονομική συμμαχία με τις Ηνωμένες Πολιτείες. Οι ΗΠΑ ήταν η κύρια πηγή τροφίμων και πρώτων υλών της Γερμανίας και μία από τις μεγαλύτερες εξαγωγικές αγορές βιομηχανικών προϊόντων της Γερμανίας. Η οικονομική ανάκαμψη της Γερμανίας ήταν επομένως προς το συμφέρον των ΗΠΑ και έδινε κίνητρο στις ΗΠΑ να βοηθήσουν τη Γερμανία να ξεφύγει από το βάρος των επανορθώσεων. Τα σχέδια Dawes και Young ήταν το αποτέλεσμα αυτής της στρατηγικής. Ο Στρέσεμαν είχε στενή σχέση με τον Χέρμπερτ Χούβερ, ο οποίος ήταν υπουργός Εμπορίου το 1921-28 και πρόεδρος από το 1929. Η στρατηγική αυτή λειτούργησε αξιοσημείωτα καλά μέχρι που εκτροχιάστηκε από τη Μεγάλη Ύφεση μετά το θάνατο του Στρέσεμαν.
Κατά τη διάρκεια της θητείας του στο υπουργείο Εξωτερικών, ο Στρέσεμαν αποδεχόταν όλο και περισσότερο τη Δημοκρατία, την οποία αρχικά είχε απορρίψει. Μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του 1920, έχοντας συμβάλει τα μέγιστα στην (προσωρινή) εδραίωση της αδύναμης δημοκρατικής τάξης, ο Stresemann θεωρούνταν Vernunftrepublikaner (ρεπουμπλικανός της λογικής) - κάποιος που αποδέχτηκε τη Δημοκρατία ως το μικρότερο όλων των κακών, αλλά στην καρδιά του παρέμενε πιστός στη μοναρχία. Η συντηρητική αντιπολίτευση τον επέκρινε επειδή υποστήριζε τη δημοκρατία και εκπλήρωνε πολύ πρόθυμα τις απαιτήσεις των δυτικών δυνάμεων. Μαζί με τον Matthias Erzberger και άλλους, δέχθηκε επίθεση ως Erfüllungspolitiker ("πολιτικός της εκπλήρωσης").
Το 1925, όταν πρότεινε για πρώτη φορά μια συμφωνία με τη Γαλλία, κατέστησε σαφές ότι με τον τρόπο αυτό σκόπευε "να αποκτήσει ελεύθερα χέρια για να εξασφαλίσει μια ειρηνική αλλαγή των συνόρων στην Ανατολή και [...] να επικεντρωθεί σε μια μεταγενέστερη ενσωμάτωση των γερμανικών εδαφών στην Ανατολή". Την ίδια χρονιά, ενώ η Πολωνία βρισκόταν σε κατάσταση πολιτικής και οικονομικής κρίσης, ο Στρέσεμαν ξεκίνησε εμπορικό πόλεμο εναντίον της χώρας. Ο Stresemann ήλπιζε σε μια κλιμάκωση της πολωνικής κρίσης, η οποία θα επέτρεπε στη Γερμανία να ανακτήσει τα εδάφη που παραχωρήθηκαν στην Πολωνία μετά τον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο, και ήθελε η Γερμανία να αποκτήσει μια μεγαλύτερη αγορά για τα προϊόντα της εκεί. Έτσι, ο Στρέσεμαν αρνήθηκε να συμμετάσχει σε οποιαδήποτε διεθνή συνεργασία που θα αποκαθιστούσε "πρόωρα" την πολωνική οικονομία. Απαντώντας σε μια βρετανική πρόταση, ο Στρέσεμαν έγραψε στον Γερμανό πρεσβευτή στο Λονδίνο: "[Μια] οριστική και διαρκής ανακεφαλαιοποίηση της Πολωνίας πρέπει να καθυστερήσει έως ότου η χώρα είναι ώριμη για μια διευθέτηση των συνόρων σύμφωνα με τις επιθυμίες μας και έως ότου η δική μας θέση είναι αρκετά ισχυρή". Σύμφωνα με την επιστολή του Στρέσεμαν, δεν πρέπει να υπάρξει διευθέτηση "μέχρις ότου η οικονομική και χρηματοπιστωτική δυσπραγία [της Πολωνίας] φτάσει σε ακραίο στάδιο και οδηγήσει ολόκληρο το πολωνικό πολιτικό σώμα σε κατάσταση αδυναμίας".
Ο Gustav Stresemann πέθανε από εγκεφαλικό επεισόδιο τον Οκτώβριο του 1929 σε ηλικία 51 ετών. Ο ογκώδης τάφος του βρίσκεται στο κοιμητήριο Luisenstadt του Βερολίνου στο Südstern στο Kreuzberg και περιλαμβάνει έργο του Γερμανού γλύπτη Hugo Lederer. Ο αιφνίδιος και πρόωρος θάνατος του Στρέσεμαν, καθώς και ο θάνατος του "ρεαλιστή μετριοπαθούς" Γάλλου ομολόγου του Αριστείδη Μπριάν το 1932 και η δολοφονία του διαδόχου του Μπριάν, Λουί Μπαρτού, το 1934, άφησαν ένα κενό στην ευρωπαϊκή πολιτειακή ηγεσία που έγειρε περαιτέρω την ολισθηρή πορεία προς τον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο.
Ο Gustav και η Käthe απέκτησαν δύο γιους, τον Wolfgang και τον Joachim Stresemann.
