Χιλιάδες χρόνια πριν, υπήρχαν ήδη άνθρωποι στο Drenthe. Γύρω στο 3500 π.Χ. οι άνθρωποι έφτιαξαν dolmen (hunebedden), σωρούς από μεγάλες πέτρες. Οι 53 από τους 54 δόμους στις Κάτω Χώρες βρίσκονται στο Drenthe. Τα περισσότερα από αυτά βρίσκονται στο βορειοανατολικό τμήμα της επαρχίας.
Το παλαιότερο χαρτί με το όνομα Drenthe χρονολογείται από το 820. Ονομαζόταν Pago Treanth (περιοχή Drenthe). Έγγραφα από το 1024 και το 1025 δείχνουν ότι ήταν κομητεία εκείνη την εποχή.
Από το 1046 έως το 1528, οι επίσκοποι της Ουτρέχτης κυβερνούσαν το Ντρέντε. Από το 1581 έως το 1795 ήταν μέρος της Δημοκρατίας των Επτά Ενωμένων Επαρχιών, αλλά το ίδιο το Ντρέντε δεν ήταν επαρχία. Το 1796, στο πλαίσιο της Μπαταβιανής Δημοκρατίας, το Drenthe έγινε για πρώτη φορά επαρχία.
Στον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, οι ναζί κατασκευάζουν ένα στρατόπεδο συγκέντρωσης κοντά στο Westerbork. Από εκεί, έβαζαν τους Ολλανδούς Εβραίους στο τρένο για να πάνε σε άλλα στρατόπεδα στη Γερμανία και την Πολωνία. Στο τελευταίο τρένο από το Βέστερμπορκ ήταν και η Άννα Φρανκ. Ήταν ένα εβραϊκό κορίτσι και έγραψε ημερολόγιο. Πέθανε στο στρατόπεδο συγκέντρωσης Μπέργκεν-Μπέλσεν στη Γερμανία. Μετά τον πόλεμο το ημερολόγιό της έγινε παγκοσμίως γνωστό.