Η Προσκύνηση των Μάγων για τη Santa Maria Novella, περίπου το 1476, περιέχει πορτρέτα του Cosimo de' Medici ("το καλύτερο από όλα όσα σώζονται σήμερα για τη ζωή και το σφρίγος του"), του εγγονού του Giuliano de' Medici και του γιου του Cosimo Giovanni, περιγράφονται με ενθουσιασμό από τον Vasari:
"Η ομορφιά των κεφαλιών σε αυτή τη σκηνή είναι απερίγραπτη, οι στάσεις τους είναι όλες διαφορετικές, άλλες ολόσωμες, άλλες σε προφίλ, άλλες στα τρία τέταρτα, άλλες σκυμμένες και με διάφορους άλλους τρόπους, ενώ οι εκφράσεις των συνοδών, μικρών και μεγάλων, ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό, επιδεικνύοντας την τέλεια κυριαρχία του καλλιτέχνη στο επάγγελμά του. Ο Σάντρο δείχνει επίσης με σαφήνεια τη διάκριση μεταξύ των σουιτών του κάθε βασιλιά. Πρόκειται για ένα θαυμάσιο έργο όσον αφορά το χρώμα, το σχέδιο και τη σύνθεση".
Το 1481, ο Πάπας Σίξτος Δ' κάλεσε τον ίδιο και επιφανείς καλλιτέχνες της Φλωρεντίας και της Ουμβρίας που είχαν κληθεί να τοιχογραφήσουν τους τοίχους της Καπέλα Σιξτίνα. Το εικονολογικό πρόγραμμα ήταν η υπεροχή του παπισμού. Η συμβολή του Σάντρο ήταν μέτρια επιτυχής. Επέστρεψε στη Φλωρεντία και "όντας σοφιστικής κατεύθυνσης, έγραψε εκεί έναν σχολιασμό σε ένα μέρος του Δάντη και εικονογράφησε την Κόλαση, την οποία τύπωσε, ξοδεύοντας πολύ χρόνο πάνω σε αυτήν, και αυτή η αποχή από την εργασία οδήγησε σε σοβαρές διαταραχές στη ζωή του". Έτσι χαρακτήρισε ο Vasari τον πρώτο τυπωμένο Δάντη (1481) με τη διακόσμηση του Botticelli- δεν μπορούσε να φανταστεί ότι η νέα τέχνη της τυπογραφίας θα μπορούσε να απασχολήσει έναν καλλιτέχνη. Όσον αφορά το θέμα, όταν ο Fra Girolamo Savonarola άρχισε να κηρύττει την κόλαση και την καταδίκη, ο ευαίσθητος Sandro Botticelli έγινε ένας από τους οπαδούς του, ένας piagnone εγκατέλειψε τη ζωγραφική ως κοσμική ματαιοδοξία, έκαψε μεγάλο μέρος της δικής του πρώιμης δουλειάς, έπεσε στη φτώχεια ως αποτέλεσμα, και θα είχε πεινάσει αν δεν είχε την τρυφερή υποστήριξη των πρώην προστατών του.