Η οροφή είναι το πιο διάσημο τμήμα της Καπέλα Σιξτίνα και πολλές χιλιάδες επισκέπτες πηγαίνουν να τη δουν. Το 1505 ο Πάπας Ιούλιος Β' ζήτησε από τον Μιχαήλ Άγγελο να ζωγραφίσει την οροφή. Ο Μιχαήλ Άγγελος ήταν διάσημος γλύπτης. Δεν ήθελε να γίνει ζωγράφος. Τρία χρόνια αργότερα, συμφώνησε να ζωγραφίσει την οροφή. Δούλεψε από το 1508 έως το 1511, όρθιος σε μια ψηλή πλατφόρμα με τα χέρια του τεντωμένα πάνω από το κεφάλι του. (Αν και μερικοί πιστεύουν ότι ξάπλωνε για να ζωγραφίσει, αυτό δεν είναι αλήθεια.) Επειδή ζωγράφιζε πάνω σε υγρό γύψο, η μυρωδιά και η ζέστη ήταν τρομερή. Έγραψε ένα ποίημα για το πόσο άρρωστος ήταν.
Κατά μήκος του κέντρου της οροφής είναι ζωγραφισμένες εννέα εικόνες που αφηγούνται ιστορίες από το βιβλίο της Γένεσης της Παλαιάς Διαθήκης της Βίβλου. Οι ιστορίες ξεκινούν με τρεις εικόνες του Θεού που φτιάχνει το φως, φτιάχνει τη Γη, τον Ήλιο και τη Σελήνη και φτιάχνει τη Θάλασσα και τον Ουρανό.
Οι επόμενες τρεις εικόνες αφηγούνται την ιστορία του πρώτου άνδρα και της πρώτης γυναίκας, του Αδάμ και της Εύας. Στην πρώτη σκηνή, ο Θεός έχει μόλις φτιάξει τον Αδάμ. Απλώνει το χέρι του και αγγίζει το δάχτυλό του για να του δώσει Ζωή.
Στην επόμενη εικόνα, ο Αδάμ κοιμάται και ο Θεός φτιάχνει την Εύα από ένα από τα πλευρά του Αδάμ.
Στην τρίτη εικόνα υπάρχουν δύο σκηνές. Ο Αδάμ και η Εύα εξαπατώνται από τον Διάβολο και τρώνε φρούτα από το δέντρο που τους είχε πει να μην αγγίξουν. Στην άλλη σκηνή, ένας άγγελος τους κυνηγά έξω από τον κήπο της Εδέμ του Θεού. Αυτή η ιστορία διηγείται πώς ήρθε η αμαρτία στον κόσμο.
Οι τρεις τελευταίες εικόνες αφορούν την Κιβωτό του Νώε. Μιλούν για έναν θλιβερό και αμαρτωλό κόσμο. Εξαιτίας της ανθρώπινης αμαρτίας και ασπλαχνίας, ο Θεός στέλνει έναν κατακλυσμό. Μόνο ο Νώε και η οικογένειά του γλιτώνουν με τη μεγάλη βάρκα που κατασκεύασαν. Όταν ο κατακλυσμός τελειώσει, φτιάχνουν έναν βωμό και σκοτώνουν ένα πρόβατο ως θυσία στον Θεό. Στη συνέχεια όμως ο Νώε καλλιεργεί αμπέλια, φτιάχνει κρασί και μεθάει. Ένας από τους γιους του βλέπει τον Νώε να κείτεται γυμνός και γελάει με τον πατέρα του. Ο Νώε ντρέπεται και καταριέται τον γιο του. Αυτές οι ιστορίες δείχνουν πώς οι άνθρωποι συνεχίζουν να ενεργούν με λάθος τρόπο, ακόμη και όταν τους δίνεται μια δεύτερη ευκαιρία.
Σε όλο τον τοίχο, ο Μιχαήλ Άγγελος ζωγράφισε δώδεκα μεγάλες μορφές σοφών ανδρών και γυναικών. Αυτοί ήταν οι προφήτες και οι σίβυλοι που έλεγαν στους ανθρώπους ότι ο Θεός θα έστελνε τον Ιησού Χριστό για να τους σώσει από την αμαρτία.
Επίσης, στην οροφή είναι ζωγραφισμένοι 20 όμορφοι νέοι άνδρες που ονομάζονται ignudi. Κανείς δεν ξέρει τι είναι σίγουρα, αλλά ίσως είναι άγγελοι.
Όταν τελικά αποκαλύφθηκε το ταβάνι, όλοι έμειναν έκπληκτοι. Ο Τζόρτζιο Βαζάρι, ο οποίος έγραψε την ιστορία της ζωής του Μιχαήλ Άγγελου, λέει ότι εκατοντάδες άνθρωποι έρχονταν κάθε μέρα για να κοιτάξουν και να χαζέψουν.
