Μετά την εισβολή της Γερμανίας στις Κάτω Χώρες, ο Seyß-Inquart έγινε Reichskommissar για τις κατεχόμενες Κάτω Χώρες τον Μάιο του 1940. Η δουλειά του ήταν να οργανώσει την πολιτική διοίκηση, να δημιουργήσει στενούς οικονομικούς δεσμούς με τη Γερμανία και να υπερασπιστεί τα συμφέροντα του Ράιχ.
Υποστήριξε το Ολλανδικό Εθνικοσοσιαλιστικό Κόμμα (NSB) και του επέτρεψε να δημιουργήσει μια παραστρατιωτική Landwacht, ως βοηθητική αστυνομική δύναμη. Άλλα πολιτικά κόμματα απαγορεύτηκαν στα τέλη του 1941 και πολλοί πρώην κυβερνητικοί αξιωματούχοι φυλακίστηκαν στο Sint-Michielsgestel. Η διοίκηση της χώρας ελεγχόταν σε μεγάλο βαθμό από τον ίδιο τον Seyß-Inquart.
Εισήγαγε μέτρα για την καταπολέμηση της "τρομοκρατίας", και όταν τον Μάιο του 1943 πραγματοποιήθηκε εκτεταμένη απεργία στο Άμστερνταμ, το Άρνεμ και το Χίλβερσουμ, διεξήχθησαν ειδικές συνοπτικές δίκες και επιβλήθηκε συλλογικό πρόστιμο 18 εκατομμυρίων γκιλντερών. Ο Seyß-Inquart ενέκρινε την εκτέλεση περίπου 800 ατόμων πριν από την απελευθέρωση. Κάποιοι λένε ότι δεν ήταν απλώς 800 αλλά πάνω από 1.500, συμπεριλαμβανομένων των εκτελέσεων βάσει του λεγόμενου "Νόμου των Ομήρων" που αφορούσαν (μεταξύ άλλων) πολιτικούς κρατούμενους που ήταν κοντά στην απελευθέρωση, το περιστατικό Putten και την εκτέλεση ως αντίποινα 117 Ολλανδών για την επίθεση στον αρχηγό των SS και της αστυνομίας" Hanns Albin Rauter. Από τον Ιούλιο του 1944 και μετά, οι περισσότερες αρμοδιότητες του Seyß-Inquart μεταβιβάστηκαν στον στρατιωτικό διοικητή στις Κάτω Χώρες και στην Γκεστάπο, αλλά εξακολουθούσε να είναι μια σημαντική και ισχυρή πολιτική προσωπικότητα.
Υπήρχαν δύο μικρά στρατόπεδα συγκέντρωσης στις Κάτω Χώρες:
- KZ Herzogenbusch κοντά στο Vught, και
- Kamp Amersfoort κοντά στο Amersfoort.
Υπήρχε επίσης ένα "στρατόπεδο συγκέντρωσης Εβραίων" στο Westerbork, εκτός από έναν αριθμό άλλων στρατοπέδων που ελέγχονταν από τον στρατό, την αστυνομία, τα SS ή τη διοίκηση του Seyß-Inquart. Σε αυτά περιλαμβανόταν ένα στρατόπεδο "εθελοντικής στρατολόγησης εργατών" στο Ommen. Συνολικά περίπου 530.000 Ολλανδοί πολίτες εργάστηκαν για τους Γερμανούς, εκ των οποίων 250.000 στάλθηκαν σε εργοστάσια στη Γερμανία.
Ο Seyss-Inquart ήταν αντισημίτης: μέσα σε λίγους μήνες από την άφιξή του στις Κάτω Χώρες, απέλυσε τους Εβραίους από την κυβέρνηση, τον Τύπο και τις ηγετικές θέσεις στη βιομηχανία. Τα αντιεβραϊκά μέτρα κλιμακώθηκαν μετά το 1941: περίπου 140.000 Εβραίοι καταγράφηκαν, δημιουργήθηκε γκέτο στο Άμστερνταμ και στρατόπεδο διαμετακόμισης στο Βέστερμπορκ. Τον Φεβρουάριο του 1941, 600 Εβραίοι στάλθηκαν στα στρατόπεδα συγκέντρωσης Μπούχενβαλντ και Μαουτχάουζεν. Αργότερα, Ολλανδοί Εβραίοι στάλθηκαν στο Άουσβιτς. Καθώς οι συμμαχικές δυνάμεις πλησίαζαν τον Σεπτέμβριο του 1944, οι εναπομείναντες Εβραίοι στο Westerbork στάλθηκαν στο Theresienstadt. Από τους 140.000 καταγεγραμμένους Ολλανδούς Εβραίους, μόνο 44.500 επέζησαν του πολέμου.
Όταν ο Χίτλερ αυτοκτόνησε στις 30 Απριλίου 1945, ο Seyß-Inquart έγινε υπουργός Εξωτερικών στη νέα γερμανική κυβέρνηση του ναυάρχου Karl Dönitz.
Το ναζιστικό καθεστώς εφάρμοσε μια πολιτική "καμένης γης" και κατέστρεψε επίσης ορισμένες αποβάθρες και λιμάνια. Ο Seyß-Inquart συμφώνησε με τον υπουργό Εξοπλισμών Albert Speer ότι ήταν λάθος να καταστρέψει τα πάντα για να κρατήσει πολύτιμα υλικά από τις συμμαχικές δυνάμεις ή μια νέα κυβέρνηση μετά τον πόλεμο. Ο Seyß-Inquart βοήθησε επίσης κατά τον λεγόμενο "χειμώνα της πείνας" του 1945 στη διανομή τροφίμων και επέτρεψε σε συμμαχικά αεροπλάνα να ρίξουν σουηδικό λευκό ψωμί για τους πεινασμένους κατοίκους της κατεχόμενης βόρειας Ολλανδίας. Παρέμεινε Reichskommissar μέχρι τις 8 Μαΐου 1945, όταν, μετά από μια συνάντηση με τον Karl Dönitz για να επιβεβαιώσει την παρεμπόδιση των διαταγών για καμένη γη, συνελήφθη στο Αμβούργο.