Η Sirimavo δεν άρχισε να ασχολείται με την πολιτική παρά μόνο μετά τον θάνατο του συζύγου της στις 26 Σεπτεμβρίου 1959. Ονομάστηκε διάδοχος του συζύγου της στην ηγεσία του κόμματος. Οδήγησε το κόμμα αυτό να κερδίσει τις εκλογές τον Ιούλιο του 1960, υποσχόμενη να συνεχίσει τις πολιτικές του συζύγου της. Η Μπανταρανάικε έγινε πρωθυπουργός στις 21 Ιουλίου 1960. Ήταν η πρώτη γυναίκα πρωθυπουργός στον κόσμο και η πρώτη γυναίκα που εξελέγη επικεφαλής κυβέρνησης.
Ο Μπανταρανάικε ήταν σοσιαλιστής. Συνέχισε τις πολιτικές του συζύγου της για την εθνικοποίηση σημαντικών τομέων της οικονομίας. Έθεσε επίσης όλα τα σχολεία που ανήκαν στη Ρωμαιοκαθολική Εκκλησία υπό τον έλεγχο της κυβέρνησης. Η πιο διάσημη από τις πρώιμες πολιτικές της ήταν ο νόμος "Sinhala Only Act", ο οποίος είχε επίσης ξεκινήσει από τον σύζυγό της αλλά δεν ολοκληρώθηκε ποτέ. Αυτό περιελάμβανε ένα σχέδιο για wikt:repatriate, να στείλει τους κατοίκους των Ταμίλ στην Ινδία (να τους δώσει ινδική υπηκοότητα και να τους απελάσει). Έκανε επίσης τη Σινχάλα τη μόνη επίσημη γλώσσα του κράτους καταργώντας τα αγγλικά. Αυτό θεωρήθηκε ως διάκριση και ήταν η αρχή των διαμαρτυριών για τα ανθρώπινα δικαιώματα και της μαχητικότητας των Ταμίλ.
Η εξαγορά ξένων επιχειρήσεων από την κυβέρνηση, ιδίως εταιρειών πετρελαίου, αναστάτωσε τη Βρετανία και τις Ηνωμένες Πολιτείες, οι οποίες διέκοψαν τη βοήθεια προς τη Σρι Λάνκα. Ως αποτέλεσμα, η Μπανταρανάικε σύναψε στενότερες σχέσεις με την Κίνα και τη Σοβιετική Ένωση. Το 1962, χριστιανοί αξιωματικοί του στρατού έκαναν μια ανεπιτυχή απόπειρα πραξικοπήματος. Η Μπανταρανάικε έχασε την ψήφο εμπιστοσύνης το 1964 και το κόμμα της ηττήθηκε στις εκλογές που προέκυψαν το 1965. Πριν αντικατασταθεί, η κυβέρνηση της Μπανταρανάικε υπέγραψε συμφωνία με την Ινδία για το καθεστώς περίπου ενός εκατομμυρίου Ταμίλ: Σε 600.000 θα παραχωρούνταν η ινδική υπηκοότητα και θα επαναπατρίζονταν και σε 375.000 θα παραχωρούνταν η υπηκοότητα της Σρι Λάνκα.
Η Μπανταρανάικε έγινε και πάλι πρωθυπουργός στις εκλογές του 1970. στρατιωτική βοήθεια από την Ινδία και το Πακιστάν.
Το 1972 θεσπίστηκε νέο σύνταγμα. Η μοναρχία καταργήθηκε και το βασίλειο της Κοινοπολιτείας, γνωστό ως Κεϋλάνη, αντικαταστάθηκε από τη σύγχρονη δημοκρατία της Σρι Λάνκα. Ο πρόεδρος της Σρι Λάνκα αντικατέστησε τη βασίλισσα Ελισάβετ Β΄ ως αρχηγός του κράτους.
Κατά τη διάρκεια της δεύτερης θητείας της, η Μπανταρανάικε γινόταν όλο και πιο δυσανεκτική στην κριτική. Εξανάγκασε τα επικριτικά μέσα ενημέρωσης να κλείσουν. Εθνικοποίησε επίσης τη μεγαλύτερη εφημερίδα της χώρας, τη Lake House. Η Μπανταρανάικε επιλέχθηκε πρόεδρος του Κινήματος των Αδεσμεύτων το 1976. Παρά την επιτυχία της στις εξωτερικές υποθέσεις, έχανε πολύ γρήγορα τη λαϊκή υποστήριξη στη Σρι Λάνκα. Η κυβέρνησή της κατηγορήθηκε για διαφθορά, ενώ η οικονομία υποχωρούσε γρήγορα. Οι εκλογές ήταν προγραμματισμένες να διεξαχθούν το 1975, αλλά η Μπανταρανάικε χρησιμοποίησε μια ρήτρα του νέου συντάγματος για να τις καθυστερήσει επ' αόριστον. Οι εκλογές πραγματοποιήθηκαν το 1977 και το κόμμα της υπέστη σοβαρή ήττα. Το 1980, η Μπανταρανάικε κατηγορήθηκε για κατάχρηση της εξουσίας της για την καθυστέρηση των εκλογών. Εκδιώχθηκε από την έδρα της στο κοινοβούλιο και της απαγορεύτηκε η άσκηση δημόσιων καθηκόντων για επτά χρόνια.
Ο Μπανταρανάικε παρέμεινε ηγέτης του SLFP παρά το γεγονός ότι έχασε όλες τις γενικές εκλογές των επόμενων δέκα ετών. Το κόμμα της ηγήθηκε ενός συνασπισμού (της Λαϊκής Συμμαχίας) που κέρδισε τις γενικές εκλογές του 1994. Η κόρη της Bandaranaike, Chandrika, έγινε πρωθυπουργός και στη συνέχεια εξελέγη πρόεδρος το ίδιο έτος. Η Μπανταρανάικε έγινε ξανά πρωθυπουργός, αλλά το σύνταγμα είχε αλλάξει από την τελευταία της θητεία. Ως πρωθυπουργός ήταν πλέον υποτελής στην κόρη της, την πρόεδρο. Παρέμεινε στο αξίωμα μέχρι λίγους μήνες πριν από το θάνατό της, αλλά είχε ελάχιστη πραγματική εξουσία. Παραιτήθηκε στις 10 Αυγούστου 2000. Ακριβώς δύο μήνες αργότερα πέθανε, σε ηλικία 84 ετών, από καρδιακή προσβολή.
