Η δύναμη του Καλβίνου ήταν πολύ μεγάλη στα τελευταία του χρόνια. Ήταν γνωστός σε όλο τον κόσμο ως ένας μεταρρυθμιστής διαφορετικός από τον Μαρτίνο Λούθηρο. Κυρίως, ο Λούθηρος και ο Καλβίνος σέβονταν ο ένας τον άλλον. Ωστόσο, ο Λούθηρος και ένας μεταρρυθμιστής της Ζυρίχης, ο Χούλντριχ Ζβίνγκλι, σκέφτονταν διαφορετικά για την Ευχαριστία. Οι σκέψεις του Καλβίνου σχετικά με αυτό έκαναν τον Λούθηρο να πιστέψει ότι ο Καλβίνος συμφωνούσε με τον Zwingli. Ταυτόχρονα, ο Καλβίνος λυπόταν που οι μεταρρυθμιστές δεν ήταν όλοι μαζί. Προσπάθησε να τους ενώσει, υπογράφοντας τη Συναίνεση Tigurinus. Αυτή ήταν μια συμφωνία μεταξύ των εκκλησιών της Ζυρίχης και της Γενεύης.
Η μεγαλύτερη βοήθεια του Καλβίνου προς τους αγγλόφωνους ήταν η παροχή προστασίας στους εξόριστους της Μαρίας στη Γενεύη. Αυτό το έκανε από το 1555. Με την προστασία της πόλης, μπόρεσαν να φτιάξουν τη δική τους μεταρρυθμισμένη εκκλησία υπό τον Τζον Νοξ και τον Γουίλιαμ Γουίτινγκχαμ. Αργότερα μετέφεραν πολλές από τις ιδέες του Καλβίνου στην Αγγλία και τη Σκωτία. Ωστόσο, ο Καλβίνος ενδιαφερόταν περισσότερο να προσπαθήσει να αλλάξει την πατρίδα του, τη Γαλλία. Βοήθησε στην οικοδόμηση των εκκλησιών μοιράζοντας λογοτεχνία και προσφέροντας ιερείς. Μεταξύ του 1555 και του 1562, πάνω από εκατό ιερείς στάλθηκαν στη Γαλλία.
Μέσα στη Γενεύη, ο Κάλβιν ήθελε κυρίως να φτιάξει ένα κολλέγιο, ένα σχολείο για παιδιά. Στις 25 Μαρτίου 1558 επιλέχθηκε ένα μέρος για την ανέγερση του σχολείου. Άνοιξε την επόμενη χρονιά, στις 5 Ιουνίου 1559. Χωρίστηκε σε δύο μέρη. Το ένα μέρος ήταν ένα γραμματικό σχολείο. Το γυμνάσιο ονομαζόταν collège ή schola privata. Το άλλο μέρος ήταν ένα ανώτερο σχολείο που ονομαζόταν académie ή schola publica. Σε πέντε χρόνια υπήρχαν 1.200 μαθητές στο γραμματικό σχολείο και 300 στο ανώτερο σχολείο. Το κολλέγιο έγινε αργότερα το Collège Calvin, ένα από τα προπαρασκευαστικά σχολεία της Γενεύης. Η ακαδημία έγινε το Πανεπιστήμιο της Γενεύης.
Το φθινόπωρο του 1558, ο Καλβίνος αρρώστησε από πυρετό. Φοβόταν ότι θα πέθαινε πριν ολοκληρώσει την τελευταία αναθεώρηση των Θεσμών. Εξαιτίας αυτού του γεγονότος, ανάγκασε τον εαυτό του να εργαστεί. Η τελευταία έκδοση έγινε πολύ μεγαλύτερη, οπότε ο Καλβίνος την ονόμασε νέο έργο. Ήταν 21 κεφάλαια στην έκδοση πριν από την τελευταία. Ωστόσο, στην τελευταία ήταν 80. Αυτό οφειλόταν σε μεγαλύτερη λεπτομέρεια στο υλικό που ήδη υπήρχε: δεν προστέθηκαν πραγματικά περισσότερα θέματα. Λίγο αφότου έγινε καλύτερα, ζόρισε τη φωνή του ενώ κήρυττε. Αυτό τον έκανε να βήχει βίαια. Έσπασε ένα αιμοφόρο αγγείο στους πνεύμονές του. Η υγεία του χειροτέρεψε πολύ μετά από αυτό. Έκανε το τελευταίο του κήρυγμα στο Σεν Πιέρ στις 6 Φεβρουαρίου 1564. Στις 25 Απριλίου έκανε τη διαθήκη του. Στη διαθήκη του άφησε λίγα χρήματα στην οικογένειά του και στο κολλέγιο. Λίγες ημέρες αργότερα, οι ιερείς της εκκλησίας ήρθαν να τον επισκεφθούν. Πέθανε από σηψαιμία. Ο αποχαιρετισμός αυτός καταγράφεται στο Discours d'adieu aux ministres. Θυμήθηκε τη ζωή του στη Γενεύη. Ο Καλβίνος πέθανε στις 27 Μαΐου 1564. Ήταν 54 ετών. Την επόμενη ημέρα, θάφτηκε σε έναν τάφο χωρίς σήμανση στο Cimetière de Plainpalais. Οι άνθρωποι δεν είναι σίγουροι για το πού ακριβώς βρίσκεται ο τάφος. Ωστόσο, μια πέτρα προστέθηκε τον 19ο αιώνα για να σηματοδοτήσει έναν τάφο που παραδοσιακά θεωρείται ότι είναι του Καλβίνου.
