Η Περούτζια ήταν οικισμός της Ουμβρίας, αλλά πρωτοεμφανίζεται στη γραπτή ιστορία ως Perusia, μία από τις δώδεκα ομόσπονδες πόλεις της Ετρουρίας. Αναφέρεται για πρώτη φορά στην περιγραφή του Q. Fabius Pictor, που χρησιμοποιήθηκε από τον Λίβιο, για την εκστρατεία που πραγματοποίησε κατά των Ετρούσκων ο Fabius Maximus Rullianus το 310 ή 309 π.Χ.. Εκείνη την εποχή συμφωνήθηκε μια τριακονταετής indutiae (ανακωχή)- ωστόσο, το 295 π.Χ., η Perusia έλαβε μέρος στον Τρίτο Σαμνιτικό Πόλεμο και περιορίστηκε, μαζί με τη Volsinii και το Arretium (Arezzo), να αναζητήσει ειρήνη το επόμενο έτος.
Το 216 και το 205 π.Χ., η Περούτζια βοήθησε τη Ρώμη στον Δεύτερο Ποντιακό Πόλεμο. Λίγα άλλα είναι γνωστά μέχρι το 41-40 π.Χ., όταν ο Λούκιος Αντώνιος (αδελφός του Μάρκου Αντώνιου) κατέφυγε εκεί, κατά τη διάρκεια του ρωμαϊκού εμφυλίου πολέμου μεταξύ του Μάρκου Αντώνιου και του Οκταβιανού. Μεγάλο μέρος της αρχαίας Περούτζια καταστράφηκε από τον Οκταβιανό (που αργότερα έγινε αυτοκράτορας Αύγουστος) μετά από μακρά πολιορκία και οι συγκλητικοί της στάλθηκαν στο θάνατο. Ορισμένες μολύβδινες σφαίρες που χρησιμοποιούσαν οι σφενδονιστές έχουν βρεθεί μέσα και γύρω από την πόλη. Η πόλη κάηκε, όπως μας λένε, με εξαίρεση τους ναούς του Βούλκανου και της Ιούνο. Οι τεράστιοι ετρουσκικοί αναλημματικοί τοίχοι, φυσικά, δεν μπορούν να έχουν υποφέρει καθόλου. Στη συνέχεια, η πόλη, μαζί με την επικράτεια για ένα μίλι γύρω από αυτήν, αφέθηκε να καταληφθεί από όποιον ερχόταν. Πρέπει να ξαναχτίστηκε σχεδόν αμέσως, διότι υπάρχουν αρκετές βάσεις αγαλμάτων που αναγράφουν τις λέξεις "Augusto sacr(um) Perusia restituta". Ωστόσο, η πόλη δεν έγινε colonia, παρά μόνο το 251-253 μ.Χ., όταν επανεγκαταστάθηκε ως Colonia Vibia Augusta Perusia, υπό τον αυτοκράτορα C. Vibius Trebonianus Gallus.
Η Περούτζια αναφέρεται ελάχιστα, εκτός από τους γεωγράφους, μέχρι που ήταν η μόνη πόλη στην Ούμπρια που αντιστάθηκε στον Τοτίλα, ο οποίος την κατέλαβε και την ερήμωσε το 547, μετά από μακρά πολιορκία, προφανώς αφού εκκενώθηκε η βυζαντινή φρουρά της πόλης. Οι διαπραγματεύσεις με τους πολιορκητές ανατέθηκαν στον επίσκοπο της πόλης, τον Herculanus, ως εκπρόσωπο των κατοίκων της πόλης. Ο Τοτίλας λέγεται ότι διέταξε να γδάρουν και να αποκεφαλίσουν τον επίσκοπο. Ο Άγιος Herculanus (Sant'Ercolano) έγινε αργότερα ο προστάτης άγιος της πόλης.
Κατά τη Λομβαρδική περίοδο, η Περούτζια αναφέρεται ως μία από τις κύριες πόλεις της Τοσκίας. Τον 9ο αιώνα, με τη συγκατάθεση του Καρλομάγνου και του Λουδοβίκου του Ευσεβούς, πέρασε υπό την κυριαρχία των παπών- αλλά από τον 11ο αιώνα η κοινότητά της είχε αρχίσει να επιβεβαιώνεται και για πολλούς αιώνες η πόλη συνέχισε να διατηρεί μια ανεξάρτητη ζωή, πολεμώντας εναντίον πολλών γειτονικών χωρών και πόλεων: Foligno, Assisi, Spoleto, Todi, Siena, Arezzo, κ.λπ. Το 1186, ο Ερρίκος ΣΤ΄, αυτοκράτορας της Αγίας Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας, rex romanorum και μελλοντικός αυτοκράτορας, αναγνώρισε διπλωματικά την προξενική κυβέρνηση της πόλης- στη συνέχεια, ο Πάπας Ιννοκέντιος Γ΄, του οποίου κύριος στόχος ήταν να προσδώσει κρατική αξιοπρέπεια στις κυριαρχίες που αποτελούσαν την κληρονομιά του Αγίου Πέτρου, αναγνώρισε την εγκυρότητα της αυτοκρατορικής δήλωσης και αναγνώρισε τις καθιερωμένες αστικές πρακτικές που είχαν ισχύ νόμου.
Σε διάφορες περιπτώσεις, οι πάπες βρήκαν άσυλο, από τις συγκρούσεις στη Ρώμη, μέσα στα τείχη της, και ήταν ο τόπος συνάντησης πέντε κονκλάβιων (Παπισμός της Περούτζια), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εξέλεξαν τον Ονώριο Γ΄ (1216), τον Κλήμη Δ΄ (1285), τον Σελεστίνο Ε΄ (1294) και τον Κλήμη Ε΄ (1305)- η παπική παρουσία χαρακτηρίστηκε από ένα καθεστώς ειρήνης μεταξύ των εσωτερικών αντιπαλοτήτων. Όμως η Περούτζια δεν είχε σκοπό να εξυπηρετήσει απλώς τα παπικά συμφέροντα και δεν αποδέχθηκε ποτέ την παπική κυριαρχία: η πόλη συνήθιζε να ασκεί δικαιοδοσία επί των μελών του κλήρου. Επίσης, το 1282, η Περούτζια αφορίστηκε λόγω μιας νέας στρατιωτικής σύγκρουσης εναντίον των Γιβελλίνων, ανεξάρτητα από μια παπική απαγόρευση. Από την άλλη πλευρά, πλάι στον χάλκινο γρύπα της Περούτζια του 13ου αιώνα, πάνω από την πόρτα του Palazzo dei Priori στέκεται, ως έμβλημα των Γκελφικών, το λιοντάρι: Η Περούτζια παρέμεινε πιστή ως επί το πλείστον στο κόμμα των Γκέλφων στους αγώνες των Γκέλφων και των Γιβελλίνων. Ωστόσο, αυτή η κυρίαρχη τάση ήταν μάλλον μια αντιγερμανική και ιταλική πολιτική στρατηγική. Η παρουσία των Ανδεγαυών στην Ιταλία φάνηκε να προσφέρει ένα αντίβαρο στις παπικές εξουσίες: το 1319 η Περούτζια ανακήρυξε τον Ανδεγαυό Άγιο Λουδοβίκο της Τουλούζης "προστάτη της κυριαρχίας της πόλης και του Παλάτσο των Ηγουμένων της" και έθεσε τη μορφή του ανάμεσα στους άλλους προστάτες αγίους πάνω από την πλούσια πόρτα του Παλάτσο των Ηγουμένων. Στα μισά του 14ου αιώνα, ο Βαρθόλος του Sassoferrato, ο οποίος ήταν διάσημος νομικός, υποστήριξε ότι η Περούτζια δεν εξαρτιόταν ούτε από την αυτοκρατορική ούτε από την παπική υποστήριξη. Το 1347, κατά την ατυχή επιχείρηση του Ρέντσι για την αναβίωση της Ρωμαϊκής Δημοκρατίας, η Περούτζια έστειλε δέκα πρεσβευτές για να του αποδώσουν τιμές- και, όταν οι παπικοί αγγελιοφόροι προσπάθησαν να την εξαναγκάσουν με ξένους στρατιώτες ή να απαιτήσουν εισφορές, συνάντησαν σθεναρή αντίσταση, η οποία κατέληξε σε ανοιχτό πόλεμο με τον Πάπα Ουρβανό Ε' το 1369, το 1370 η ευγενής πλευρά κατέληξε σε συμφωνία υπογράφοντας τη συνθήκη της Μπολόνια και η Περούτζια αναγκάστηκε να δεχτεί παπικό λεγάτο- ωστόσο ο γενικός αντιπρόσωπος των παπικών κρατών, Ζεράρ ντι Πουί, ηγούμενος του Μαρμουτιέ και ανιψιός του Πάπα Γρηγορίου Θ', εκδιώχθηκε από λαϊκή εξέγερση το 1375 και η οχύρωσή του στην Πόρτα Σόλε ισοπεδώθηκε.
Η αστική ειρήνη διαταράσσεται διαρκώς τον 14ο αιώνα από τους αγώνες μεταξύ του κόμματος που εκπροσωπούσε τον λαό (Raspanti) και των ευγενών (Beccherini). Μετά τη δολοφονία, το 1398, του Biordo Michelotti, ο οποίος είχε γίνει άρχοντας της Περούτζια, η πόλη έγινε πιόνι στους Ιταλικούς Πολέμους, περνώντας στον Gian Galeazzo Visconti (1400), στον Πάπα Βονιφάτιο Θ΄ (1403) και στον Λαδίσλα της Νάπολης (1408-14), πριν εγκατασταθεί σε μια περίοδο υγιούς διακυβέρνησης υπό τη Σινιορία του Κοντοτιέρο Braccio da Montone (1416-24), ο οποίος συμφώνησε με τον Παπισμό. Μετά τις αμοιβαίες φρικαλεότητες των οικογενειών Oddi και Baglioni, η εξουσία συγκεντρώθηκε τελικά στους Baglioni, οι οποίοι, αν και δεν είχαν νομική θέση, αψηφούσαν κάθε άλλη εξουσία, αν και οι αιματηρές εσωτερικές διαμάχες τους κορυφώθηκαν με μια σφαγή, στις 14 Ιουλίου 1500. Ο Gian Paolo Baglioni παρασύρθηκε στη Ρώμη το 1520 και αποκεφαλίστηκε από τον Λέοντα Χ- και το 1540 ο Rodolfo, ο οποίος είχε σκοτώσει έναν παπικό λεγάτο, νικήθηκε από τον Pier Luigi Farnese, και η πόλη, αιχμαλωτισμένη και λεηλατημένη από τους στρατιώτες του, στερήθηκε τα προνόμιά της. Μια ακρόπολη γνωστή ως Rocca Paolina, από το όνομα του Πάπα Παύλου Γ΄ (ιταλικά: Paolo), χτίστηκε, σύμφωνα με τα σχέδια του Antonio da Sangallo του νεότερου "ad coercendam Perusinorum audaciam".
Το 1797, η πόλη κατακτήθηκε από τα γαλλικά στρατεύματα. Στις 4 Φεβρουαρίου 1798, σχηματίστηκε η Δημοκρατία της Τιβέρινα, με πρωτεύουσα την Περούτζια και σημαία το γαλλικό τρίχρωμο. Το 1799, η Δημοκρατία της Τιβερίνας συγχωνεύθηκε με τη Ρωμαϊκή Δημοκρατία.
Το 1832, το 1838 και το 1854, η Περούτζια επλήγη από σεισμούς. Μετά την κατάρρευση της Ρωμαϊκής Δημοκρατίας του 1848-49, όταν η Rocca κατεδαφίστηκε εν μέρει, καταλήφθηκε τον Μάιο του 1849 από τους Αυστριακούς. Τον Ιούνιο του 1859, ο λαός εξεγέρθηκε κατά της κοσμικής εξουσίας του Πάπα και εγκαθίδρυσε προσωρινή κυβέρνηση, αλλά η εξέγερση καταπνίγηκε αιματηρά από τα στρατεύματα του Πίου Θ'. Τον Σεπτέμβριο του 1860 η πόλη ενώθηκε τελικά, μαζί με την υπόλοιπη Ούμπρια, ως τμήμα του Βασιλείου της Ιταλίας.