Ο Κέρουακ δημοσίευσε μερικά διηγήματα και κριτικές σε περιοδικά και εφημερίδες της Νέας Υόρκης τη δεκαετία του 1940. Εργάστηκε για λίγο στην εφημερίδα της γενέτειράς του, The Lowell Sun. Το πρώτο του μυθιστόρημα, The Town and the City, εκδόθηκε το 1950. Για το δεύτερο μυθιστόρημά του, ο Κέρουακ θέλησε να γράψει ένα βιβλίο για ταξίδια με οδικώς διασχόμενες χώρες και οτοστόπ. Το ωτοστόπ ήταν ασφαλέστερο να κάνει κανείς τη δεκαετία του 1940, στην Αμερική, απ' ό,τι σήμερα. Ο Κέρουακ σταμάτησε και ξανάρχισε να γράφει αυτό το βιβλίο αρκετές φορές. Ο Κέρουακ δεν ήθελε να αφηγηθεί απλώς μια συνηθισμένη ιστορία. Ήθελε να δώσει μια ιδέα για το πώς οι άνθρωποι που συνάντησε σκέφτονταν τα πράγματα και το εξέφραζαν αυτό μεταξύ τους, μαζί με την αφήγηση των όσων έκαναν και είπαν. Ήξερε επίσης ότι χρειαζόταν περισσότερες εμπειρίες, για να διηγηθεί μια καλύτερη ιστορία.
Πολλές εμπειρίες προέκυψαν μέσα από τη φιλία του Κέρουακ με τον Νιλ Κάσαντι. Ο Cassady ήταν ένας όμορφος, έξυπνος νεαρός περιπλανώμενος με μια έφηβη σύζυγο, ονόματι Luanne Henderson. Ο Cassady και η Luanne είχαν μια δύσκολη σχέση, χώρισαν και τα ξαναβρήκαν πολλές φορές. Αργότερα παντρεύτηκε μια άλλη γυναίκα, την Κάρολιν Ρόμπινσον, η οποία ήταν μεγαλύτερη από τη Λουάν και τον καταλάβαινε καλύτερα, αλλά και η Κάρολιν και ο Κάσαντι είχαν προβλήματα. Ο Κέρουακ ήταν για λίγο παντρεμένος, με τη φίλη του Ίντι Πάρκερ. Δεν έμειναν μαζί για πολύ και σύντομα χώρισαν. Ο Cassady δίδαξε στον Kerouac, ο οποίος δεν είχε ποτέ δίπλωμα οδήγησης, πώς να οδηγεί, ενώ ο Kerouac δίδαξε στον Cassady το γράψιμο.
Ο Neal Cassady ταξίδευε μπρος-πίσω σε όλη τη χώρα, συνήθως οδηγώντας αυτοκίνητα όπως τα Hudson με μεγάλη ταχύτητα. έψαχνε για δουλειές, νέες εμπειρίες και νέους φίλους. Ο Κέρουακ άρχισε να ταξιδεύει μαζί του. Ζούσαν και επισκέπτονταν πόλεις όπως το Ντένβερ, το Σαν Φρανσίσκο, το Μοντερέι, ακόμα και την Πόλη του Μεξικού. Έψαχναν επίσης μερικές φορές για τον πατέρα του Cassady, ο οποίος είχε εξαφανιστεί χρόνια νωρίτερα. Ο Kerouac αρρώστησε στην Πόλη του Μεξικού και ο Cassady τον άφησε πίσω στο νοσοκομείο. Ο Κέρουακ έπρεπε να βρει μόνος του το δρόμο για το σπίτι του. Το πήρε πολύ βαριά αυτό και θύμωσε με τον Κάσαντι. Τον συγχώρεσε αργότερα, όταν ξανασυναντήθηκαν, και έκανε τον Cassady κεντρικό χαρακτήρα του νέου του βιβλίου. Μια δουλειά στην οποία μπορούσε να καταφύγει ο Κέρουακ, χάρη στον Κάσαντι, ήταν αυτή του σιδηροδρομικού φρεναρίστα.
Πολλοί άνθρωποι στις δεκαετίες του 1940 και 1950 χρησιμοποιούσαν διεγερτικά φάρμακα, όπως η βενζεδρίνη, για να παραμένουν σε εγρήγορση. Η μουσική τζαζ ήταν επίσης δημοφιλής και ορισμένοι μουσικοί και ακροατές της τζαζ κάπνιζαν μαριχουάνα. Ο Κέρουακ επηρεάστηκε και από τα δύο ναρκωτικά και άλλαξαν τον τρόπο που έγραφε. Άρχισε να γράφει αυτό που αποκαλούσε "αυθόρμητη πρόζα", σημειώνοντας λέξεις με τον ίδιο τρόπο που ένας μουσικός αυτοσχεδιάζει ένα σόλο σε ένα τραγούδι. (Ο Κέρουακ δεν έπαιζε μουσικά όργανα, αλλά μπορούσε να τραγουδάει καλά και είχε πολλά από τα ίδια ένστικτα με έναν μουσικό). Ο νέος τρόπος γραφής του ήταν παράξενος για πολλούς ανθρώπους, και μάλιστα θεωρήθηκε κακός από ορισμένους παλαιότερους συγγραφείς και κριτικούς. Πέρασαν έξι χρόνια προτού ο Κέρουακ δημοσιεύσει το δεύτερο μυθιστόρημά του.
Η εκδοχή του On the Road που τελικά ικανοποίησε τον Κέρουακ γράφτηκε μέσα σε τρεις εβδομάδες το 1951. Ήταν δακτυλογραφημένο σε ένα μόνο ρολό τηλετυπικού χαρτιού. Στον Κέρουακ άρεσε να δακτυλογραφεί σε ρολό χαρτιού, επειδή δεν χρειαζόταν να σταματήσει για να αλλάξει σελίδες. Μόλις είχε παντρευτεί για δεύτερη φορά, την Joan Haverty. Το χειρόγραφο ήταν ο τρόπος του Κέρουακ να εξηγήσει στη νέα του σύζυγο τη φιλία του με τον Νιλ Κάσαντι. Η εξήγηση αποτέλεσε ένα ωραίο προσχέδιο για μυθιστόρημα, αλλά δεν βοήθησε το γάμο του. Η Τζόαν ένιωθε ότι η ασταμάτητη εργασία του Κέρουακ πάνω στο χειρόγραφο ήταν μια εμμονή και δεν ήθελε να παραμείνει παντρεμένη μαζί του αφού το χειρόγραφο είχε τελειώσει. Σύντομα πήραν διαζύγιο, όπως και εκείνος με την πρώτη του σύζυγο.
Ο συντάκτης που εργάστηκε για την "Πόλη και πόλη" βρήκε το μακρύ, κυλιόμενο χειρόγραφο δύσκολο να το κατανοήσει και ακόμη δυσκολότερο να το επεξεργαστεί. Ο εκδότης του Κέρουακ απέρριψε το μυθιστόρημα, όπως και κάθε άλλος εκδότης στον οποίο απευθύνθηκε. Επίσης, κανείς δεν ενδιαφέρθηκε για το The Subterraneans, ένα μικρότερο μυθιστόρημα που έγραψε σε τρεις νύχτες, για το ειδύλλιό του με μια Αφροαμερικανίδα. Μια τέτοια σχέση ήταν ταμπού στην Αμερική κατά τη δεκαετία του 1950. Ο Κέρουακ συνέχισε να γράφει, από διηγήματα και δοκίμια μέχρι μεγάλα μυθιστορήματα, ακόμη και ποίηση. Δοκίμασε πολλά διαφορετικά θέματα, αλλά δεν είχε σχεδόν τίποτα δημοσιευμένο. Εργάστηκε επίσης σε διάφορες δουλειές, μεταξύ των οποίων και ως φρένων και νυχτοφύλακας.
Αποδείχθηκε ότι η Joan Haverty ήταν έγκυος από τον Kerouac και γέννησε μια κόρη, την Jan-Michelle. Ο Kerouac αρνήθηκε αρχικά ότι ήταν ο πατέρας, αλλά μια εξέταση αίματος αργότερα απέδειξε ότι ήταν πιθανό. Επίσης, μεγάλωσε και του έμοιαζε, και την αποδέχτηκε ως παιδί του. Η Τζόαν μήνυσε τον Κέρουακ για διατροφή του παιδιού, αλλά εκείνος ήταν άρρωστος και δεν μπορούσε να εργαστεί εκείνη την εποχή, και εκείνη δεν εισέπραξε σχεδόν καθόλου χρήματα. Ο Κέρουακ είδε την Τζαν μόνο λίγες φορές, αλλά μιλούσε μαζί της συχνότερα μέσω τηλεφώνου. Η Τζόαν τους κρατούσε ως επί το πλείστον χώρια.