Η αρχή
Πριν έρθουν οι Άγγλοι, περίπου 30 ομάδες ιθαγενών Αμερικανών ζούσαν στη Βόρεια Καρολίνα. Το 1584, ο σερ Γουόλτερ Ράλεϊ ίδρυσε δύο αποικίες στη σημερινή Βόρεια Καρολίνα, αλλά δεν κράτησαν πολύ. Η μία από αυτές, η αποικία Roanoke, έγινε αργότερα γνωστή ως η χαμένη αποικία και εξακολουθεί να είναι γνωστή ως ένα από τα μεγάλα άλυτα μυστήρια της πρώιμης αμερικανικής ιστορίας μέχρι σήμερα. Η Βιρτζίνια Ντέαρ, το πρώτο αγγλικό παιδί που γεννήθηκε στην Αμερική, γεννήθηκε στην αποικία Ρόανοκ.
Οι πρώτοι μόνιμοι έποικοι στη Βόρεια Καρολίνα ήρθαν από την πολιτεία της Βιρτζίνια το 1655, επειδή δεν υπήρχαν αρκετές γεωργικές εκτάσεις στη Βιρτζίνια. Αργότερα η γη χωρίστηκε στη σημερινή Βόρεια Καρολίνα και τη Νότια Καρολίνα. Το όνομα "Καρολίνα" προέρχεται από το λατινικό Charles (Carolus) από τον βασιλιά Κάρολο Α΄.
Το Seaborne Slave Trade of North Carolina από το North Carolina Historical Review αναφέρει ότι οι δούλοι που εισήχθησαν στη Βόρεια Καρολίνα πριν από την Επανάσταση από τα σωζόμενα αρχεία προέρχονταν κυρίως από τις Δυτικές Ινδίες, κυρίως από το Montego Bay της Τζαμάικα, τα Μπαρμπάντος, την Αντίγκουα και τις Μπαχάμες, ένας μικρός αριθμός από τις αποικίες της ηπειρωτικής χώρας και ένας ακόμη μικρότερος αριθμός απευθείας από την Αφρική, αν και οι εισαγωγές μεταξύ των ετών 1772-1775 σπάνια ξεπερνούσαν τους 150 δούλους ετησίως (Minchinton).
Η ανάπτυξη και η ευημερία της οικονομίας βασίστηκε στην εργασία των δούλων, που αφιερώθηκε αρχικά στην παραγωγή καπνού.
Ο Αμερικανικός Επαναστατικός Πόλεμος
Η Βόρεια Καρολίνα ήταν μια σημαντική πολιτεία κατά τη διάρκεια του Αμερικανικού Επαναστατικού Πολέμου.
Ο εμφύλιος πόλεμος
Το 1860, η Βόρεια Καρολίνα ήταν δουλοκτητική πολιτεία. Περίπου το 1/3 των κατοίκων της πολιτείας ήταν σκλάβοι. Η Βόρεια Καρολίνα πολέμησε ως μέρος της Συνομοσπονδίας κατά τη διάρκεια του Εμφυλίου Πολέμου, αλλά ήταν η τελευταία πολιτεία που εγκατέλειψε την Ένωση. Η πολιτεία έστειλε περίπου 125.000 στρατιώτες να πολεμήσουν στον πόλεμο και περίπου 40.000 από αυτούς έχασαν τη ζωή τους. Ακόμη και κατά τη διάρκεια του πολέμου ορισμένοι άνθρωποι στη Βόρεια Καρολίνα δεν υποστήριζαν τη Συνομοσπονδία, κυρίως επειδή η Συνομοσπονδία πίστευε στη δουλεία. Ο πρώτος στρατιώτης της Συνομοσπονδίας που σκοτώθηκε ήταν από τη Βόρεια Καρολίνα.