Στις 24 Σεπτεμβρίου 1493, ο Κολόμβος έφυγε από την Ισπανία με αρκετά πλοία, προμήθειες και άνδρες για να εισβάλει και να δημιουργήσει ισπανικές αποικίες στον Νέο Κόσμο. Είχε 17 πλοία και 1.200 άνδρες. Οι άνδρες αυτοί περιλάμβαναν στρατιώτες και αγρότες. Υπήρχαν επίσης ιερείς, η δουλειά των οποίων ήταν να προσηλυτίσουν τους ιθαγενείς στον χριστιανισμό.
Σε αυτό το ταξίδι, ο Κολόμβος εξερεύνησε ορισμένα από τα νησιά των Μικρών Αντιλλών. Επίσης, περιέπλευσε το μεγαλύτερο μέρος της Ισπανιόλας και εξερεύνησε τις πλευρές της Τζαμάικας και της Κούβας που δεν είχε δει στο πρώτο του ταξίδι.
Στη συνέχεια επέστρεψε στο φρούριο Navidad. Βρήκε το φρούριο καμένο. Έντεκα από τους 37 στρατιώτες που είχε αφήσει ο Κολόμβος στο οχυρό ήταν θαμμένοι εκεί. Οι υπόλοιποι είχαν εξαφανιστεί. Οι ιστορικοί πιστεύουν ότι αυτό συνέβη λόγω ασθενειών και συγκρούσεων με τους Αραουάκ.
Μεταχείριση των ιθαγενών
Ενώ ο Κολόμβος έλειπε από το Ναβιντάντ εξερευνώντας την Τζαμάικα και την Κούβα, οι στρατιώτες του σταμάτησαν να εργάζονται για την οικοδόμηση ενός νέου φρουρίου και αγροκτημάτων. Ανάγκασαν τους Αραουάκ να τους δώσουν φαγητό. Έκλεβαν επίσης πράγματα από τους Αραουάκ και βίαζαν γυναίκες Αραουάκ. Αυτό έκανε τους Αραουάκ να αποφασίσουν να αντισταθούν στους Ισπανούς. Ωστόσο, η Ισπανία διέθετε πολλά όπλα που οι Αραουάκ δεν είχαν δει ποτέ, όπως ατσάλινα σπαθιά, καρφιά, βαλλίστρες, σκύλους και άλογα. Αυτό διευκόλυνε πολύ την Ισπανία να κερδίζει τις μάχες εναντίον των Αραουάκων.
Ο Κολόμβος πήρε επίσης εκδίκηση από τους Αραουάκ για τη δολοφονία των στρατιωτών του στο Ναβιντάντ. Ανάγκασε κάθε ιθαγενή ηλικίας άνω των 14 ετών να του δίνει μια ορισμένη ποσότητα χρυσού κάθε τρεις μήνες. Αν κάποιος δεν το έκανε αυτό, οι άνδρες του Κολόμβου του έκοβαν τα χέρια και αιμορραγούσε μέχρι θανάτου. Ο ιστορικός Carl Lehrburger λέει ότι περίπου 10.000 ιθαγενείς πέθαναν με αυτόν τον τρόπο. Ο Κολόμβος οδήγησε επίσης τους στρατιώτες του σε πολλά διαφορετικά χωριά στην Ισπανιόλα για να τα καταλάβει και να τους αναγκάσει να του πληρώσουν επίσης χρυσό. Αν δεν μπορούσαν να πληρώσουν το χρυσό, οι άνθρωποι γίνονταν σκλάβοι ή σκοτώνονταν.
Δεν υπήρχε πολύς χρυσός στα μέρη του νησιού που κατέλαβε ο Κολόμβος. Για να αποφύγουν να τους κόψουν τα χέρια, πολλοί Αραουάκ προσπάθησαν να ξεφύγουν από τον Κολόμβο και τους άνδρες του. Ωστόσο, οι στρατιώτες του Κολόμβου χρησιμοποίησαν σκυλιά για να τους κυνηγήσουν και να τους σκοτώσουν. Ο Μπαρτολομέ ντε λας Κάσας είπε ότι οι Ισπανοί σκότωσαν δύο στους τρεις ιθαγενείς της περιοχής (αν και μπορεί να υπερβάλλει).
Έναρξη του υπερατλαντικού δουλεμπορίου
Τον Φεβρουάριο του 1495, ο Κολόμβος ξεκίνησε το υπερατλαντικό δουλεμπόριο. Αυτός και οι στρατιώτες του αιχμαλώτισαν περίπου 1.500 Taíno. Μόνο 500 χωρούσαν στα πλοία του Κολόμβου, οπότε ο Κολόμβος είπε στους άνδρες του ότι μπορούσαν να πάρουν οποιονδήποτε από τους υπόλοιπους ως σκλάβους. Πήραν 600 και άφησαν 400 να φύγουν. Από τους 500 ιθαγενείς που ο Κολόμβος έστειλε στην Ισπανία ως σκλάβους, περίπου 200 πέθαναν στο ταξίδι. Οι μισοί από τους υπόλοιπους ήταν πολύ άρρωστοι όταν έφτασαν. Αυτή ήταν η πρώτη φορά που άνθρωποι μεταφέρθηκαν ποτέ μέσω του Ατλαντικού Ωκεανού για να πουληθούν ως σκλάβοι.
Ο Michele da Cuneo, φίλος του Κολόμβου, βοήθησε στην αιχμαλωσία ιθαγενών ως σκλάβων. Σε μια επιστολή του, ο ντα Κουνέο έγραψε αργότερα ότι ο Κολόμβος του έδωσε μια αιχμάλωτη ιθαγενή γυναίκα για να τη βιάσει:
| " | "... αιχμαλώτισα μια πολύ όμορφη γυναίκα από την Καραϊβική, την οποία μου έδωσε ο εν λόγω Λόρδος Ναύαρχος [Κολόμβος].... Ήταν απρόθυμη και [με γρατζούνισε τόσο άσχημα] με τα νύχια της που ευχήθηκα να μην είχα αρχίσει ποτέ. Αλλά ... πήρα τότε ένα κομμάτι σχοινί και τη μαστίγωσα δυνατά, και έβγαλε τόσο απίστευτες κραυγές που δεν θα πιστεύατε στα αυτιά σας. Τελικά, σας διαβεβαιώνω ότι τα βρήκαμε τόσο καλά, που θα νόμιζες ότι είχε μεγαλώσει σε σχολείο για πόρνες. | " |