Στην αρχή της ταινίας, ο αμερικανικός στρατός κάνει δοκιμές όπλων στη Νεβάδα το 1957. Στη συνέχεια αποκαλύπτεται ότι οι Σοβιετικοί έχουν πάρει τον έλεγχο κάποιου τμήματος του στρατού και πυροβολούν μερικούς ανθρώπους της ασφάλειας. Στη συνέχεια, μια ομάδα Σοβιετικών και η πράκτορας Ιρίνα Σπάλκο βγάζουν τον Ιντιάνα Τζόουνς από το αυτοκίνητο και τον αναγκάζουν να πάρει ένα αντικείμενο που βρήκε πριν από δέκα χρόνια. Βρίσκει το κουτί και προσπαθεί να δραπετεύσει, αλλά ο φίλος του Μακ στρέφεται εναντίον του. Αφού δραπετεύει, βρίσκεται σε μια ψεύτικη πόλη. Στη συνέχεια, ο στρατός των ΗΠΑ ανατινάζει μια ατομική βόμβα. Ο Τζόουνς μπαίνει μέσα σε ένα ψυγείο και με δυσκολία επιβιώνει.
Επειδή ο Τζόουνς ήταν φίλος του Μακ για μεγάλο χρονικό διάστημα, η κυβέρνηση των ΗΠΑ πιστεύει ότι ο Τζόουνς μπορεί να είναι κομμουνιστής. Στο κολέγιο Μάρσαλ την επόμενη μέρα (όπου διδάσκει ο Τζόουνς), ο επικεφαλής πρύτανης τον ενημερώνει ότι βρίσκεται σε "άδεια απουσίας" και ότι ο πρύτανης παραιτήθηκε για να προστατεύσει τον Τζόουνς. Ο Τζόουνς ετοιμάζει τις βαλίτσες του και φεύγει από τη Νέα Υόρκη. Πριν φύγει, όμως, ένας νεαρός άντρας ονόματι Mutt Williams τον πλησιάζει και του δείχνει ένα γράμμα. Ο Γουίλιαμς λέει ότι ο Χάρολντ Όξλεϊ, ένας από τους παλιούς φίλους του Τζόουνς, έχει απαχθεί. Αργότερα, οι άνθρωποι αυτοί απήγαγαν τη μητέρα του Γουίλιαμς, τη Μαίρη, και θα τους σκοτώσουν και τους δύο αν δεν βρεθεί το κρυστάλλινο κρανίο.
Ο Τζόουνς διαβάζει την επιστολή και το παζλ και λέει ότι ο Όξλεϊ αναφερόταν στο Κούσκο του Περού. Ο Τζόουνς και ο Γουίλιαμς πετούν εκεί, όπου ο Τζόουνς μαθαίνει ότι ο Όξλεϊ μπήκε σε φυλακή πριν από μερικούς μήνες. Στη φυλακή, ο Όξλεϊ χάραξε μερικά σχέδια. Ο Τζόουνς και ο Γουίλιαμς κατευθύνονται σε έναν τάφο όπου πιστεύουν ότι βρίσκεται θαμμένος ο Φρανσίσκο ντε Ορελάνα- ο θρύλος λέει ότι βρήκε το κρυστάλλινο κρανίο αλλά δεν βρέθηκε ποτέ. Βρίσκουν το κρανίο και ανεβαίνουν μόνο για να βρουν τον Μακ και μερικούς Σοβιετικούς να τους σημαδεύουν με όπλα.
Όλοι τους πετούν σε ένα νέο στρατόπεδο στη ζούγκλα. Η Σπάλκο λέει στον Τζόουνς ότι πιστεύει πως το κρανίο έχει κατασκευαστεί από εξωγήινους και ότι κατέχει μεγάλη δύναμη. Εκεί, ο Τζόουνς ανακαλύπτει ότι η "Μαίρη Γουίλιαμς" είναι στην πραγματικότητα η Μάριον Ρέιβενγουντ, η παλιά του ερωμένη. Βρίσκει επίσης τον Όξλεϊ, ο οποίος έχει χάσει το μυαλό του, φλυαρεί και δεν μπορεί να μιλήσει μια πλήρη πρόταση. Ο Τζόουνς ανακαλύπτει τι λέει ο Όξλεϊ. Καθώς οι Σοβιετικοί και ο Τζόουνς σκέφτονται πού να πάνε, ο Γουίλιαμς ανάβει φωτιά και προσπαθεί να τους κάνει να διαφύγουν. Ο Τζόουνς και ο Ρέιβενγουντ πέφτουν στην κινούμενη άμμο και αρχίζουν να βυθίζονται. Καθώς βυθίζονται, ο Ρέιβενγουντ λέει στον Τζόουνς ότι το πραγματικό όνομα του Γουίλιαμς είναι Χένρι Τζόουνς ΙΙΙ και ότι είναι ο γιος του Τζόουνς. Ο Γουίλιαμς χρησιμοποιεί ένα φίδι για να τους βγάλει από τον αμμόλοφο. Τους ξαναπιάνουν.
Την επόμενη μέρα, οι Σοβιετικοί αρχίζουν να καταστρέφουν το δάσος καθώς προσπαθούν να φτάσουν στο Ναό του Άκτωρ, την περιοχή που υπέδειξε ο Όξλεϊ. Ο Τζόουνς λύνει τα σχοινιά του και καταλαμβάνει ένα από τα αυτοκίνητα, ξεκινώντας μια μακρά καταδίωξη στη ζούγκλα. Στο τέλος, βρίσκουν την περιοχή, την τοποθεσία όπου πρέπει να επιστραφεί το κρυστάλλινο κρανίο. Ο Μακ επανέρχεται στην ομάδα ως καλός άνθρωπος, αλλά στην πραγματικότητα δεν ήταν ακόμα καλός, και άφησε μικρά κόκκινα φώτα που αναβοσβήνουν ως ίχνη, ώστε οι πιο αργοί Σοβιετικοί να μπορούν να βρουν πού βρισκόταν ο Τζόουνς και η ομάδα του.
Σε έναν θαλαμωτό τάφο, ο Τζόουνς και η ομάδα του βρίσκουν ότι 13 κρυστάλλινοι σκελετοί, με έναν να του λείπει το κρανίο. Ο Σπάλκο παίρνει το κρανίο από τον Όξλεϊ και το βάζει στη θέση του. Ο ναός αρχίζει να καταρρέει. Η Σπάλκο θέλει να μάθει τα πάντα στον κόσμο, αλλά σύντομα γνωρίζει πάρα πολλά και εκρήγνυται. Ο Τζόουνς και η ομάδα του αρχίζουν να δραπετεύουν. Ο Τζόουνς σταματάει για να προσπαθήσει να πάρει τον Μακ, αλλά ο Μακ λέει ότι είναι εντάξει και αφήνει να τον πάρουν μακριά. Αφού ο Τζόουνς βγαίνει από το ναό, βλέπει το ναό να καταρρέει και να αποκαλύπτεται ότι είναι ένας ιπτάμενος δίσκος. Επιστρέφοντας στην πατρίδα του, ο Τζόουνς γίνεται αναπληρωτής πρύτανης του Marshall College. Αυτός και η Ρέιβενγουντ παντρεύονται.
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
