Μετά τη διάσπαση της Γκοντβάνα στα τέλη του Μεσοζωικού, η Νότια Αμερική πέρασε το μεγαλύτερο μέρος του Καϊνοζωικού ως νησιωτική ήπειρος.
Η "υπέροχη απομόνωσή" της επέτρεψε στην πανίδα να εξελιχθεί σε πολλές μορφές που δεν υπάρχουν πουθενά αλλού στη γη, οι περισσότερες από τις οποίες έχουν πλέον εξαφανιστεί.
Πρώιμα θηλαστικά
Τα ενδημικά θηλαστικά αποτελούνταν αρχικά από μεταθηλαστικά (συμπεριλαμβανομένων των μαρσιποφόρων, των ξενοθηλαστικών και μιας ποικιλόμορφης ομάδας οπληφόρων της Νότιας Αμερικής.
Τα μαρσιποφόρα φαίνεται ότι ταξίδεψαν από τη Νότια Αμερική μέσω της Ανταρκτικής στην Αυστραλασία στα τέλη του Κρητιδικού ή στις αρχές του Τριτογενούς.
Οι Ratites (συγγενείς των tinamous της Νότιας Αμερικής) μετανάστευσαν πιθανώς από αυτή τη διαδρομή περίπου την ίδια εποχή, με κατεύθυνση από τη Νότια Αμερική προς την Αυστραλία/Νέα Ζηλανδία.
Άλλα taxa που μπορεί να διασκορπίστηκαν με την ίδια διαδρομή (αν όχι με πτήσεις ή σχεδία) είναι οι παπαγάλοι, οι χελώνες των χηλίδων και οι (εξαφανισμένες) χελώνες των μειολανίδων.
Ένα ζωντανό μαρσιποφόρο της Νότιας Αμερικής, το μικροσκοπικό Monito del Monte, έχει στενότερη συγγένεια με τα μαρσιποφόρα της Αυστραλίας παρά με άλλα μαρσιποφόρα της Νότιας Αμερικής. Δεδομένου ότι είναι το πιο "βασικό" (= πρωτόγονο) αυστραλοειδές που γνωρίζουμε, η ομάδα του πιθανώς εξελίχθηκε στη Νότια Αμερική και στη συνέχεια αποίκισε την Αυστραλία.
Ένα απολίθωμα μονότρητου που μοιάζει με πλατύπους ηλικίας 61 mya από την Παταγονία μπορεί να είναι μετανάστης από την Αυστραλία.
Στα μαρσιποφόρα της Νότιας Αμερικής περιλαμβάνονται τα διδελφιόμορφα (οπόσουμ), τα οπόσουμ με αλεπούδες και διάφορες άλλες μικρές ομάδες.
Αρπακτικά
Οι borhyaenids και ο Thylacosmilus, ο σαβουροδόντης, θεωρούνταν κάποτε μαρσιποφόρα. Πρόκειται για σπαρασόδοντα μεταθηρικά, την αδελφή ομάδα των μαρσιποφόρων. Οι σπαρασσόδοντες ήταν τα μόνα θηλαστικά της Νότιας Αμερικής που εξειδικεύτηκαν ως σαρκοφάγα. Η σχετική ανεπάρκειά τους άφηνε ευκαιρίες για μη θηλαστικά αρπακτικά να είναι πιο εμφανή από το συνηθισμένο (παρόμοια με την κατάσταση στην Αυστραλία).
Οι Σπαρασσόδοντες μοιράζονταν τις οικολογικές θέσεις για μεγάλα αρπακτικά με τα τρομερά άπτερα "τρομοπούλια" (phorusrhacids), των οποίων οι πλησιέστεροι υπάρχοντες (ζωντανοί) συγγενείς είναι τα seriemas. Οι χερσαίοι ζιφοδοντικοί κροκόδειλοι ήταν επίσης παρόντες τουλάχιστον μέχρι το μέσο Μειόκαινο. Ορισμένοι από τους υδρόβιους κροκόδειλους της Νότιας Αμερικής έφτασαν σε τερατώδη μεγέθη, με μήκος έως και 12 μέτρα.
Στους ουρανούς πάνω από τη Νότια Αμερική του τέλους του Μειόκαινου (πριν από 6 Ma) υψώθηκε το μεγαλύτερο γνωστό ιπτάμενο πτηνό, το teratorn Argentavis, με άνοιγμα φτερών 6 μέτρα ή και περισσότερο, το οποίο μπορεί να ζούσε εν μέρει με τα υπολείμματα των θανάτων του Thylacosmilus.
Αργότερα φυτοφάγα
Τα Ξεναρθρά είναι μια περίεργη ομάδα θηλαστικών που ανέπτυξαν μορφολογικές προσαρμογές για εξειδικευμένες δίαιτες πολύ νωρίς στην ιστορία τους.
Εκτός από τα είδη που υπάρχουν σήμερα (αρμαντίλοι, μυρμηγκοφάγοι και δέντρο-σκώληκες), υπήρχε μεγάλη ποικιλία μεγαλύτερων τύπων, όπως παμφάδερ, οι γλυπτοδόντες που μοιάζουν με τους αγκυλόσαυρους, διάφοροι εδαφόβια σκώληκες, μερικοί από τους οποίους έφταναν το μέγεθος των ελεφάντων (π.χ. Megatherium), ακόμη και ημιυδρόβιοι σκώληκες.
Τα notoungulates και τα litopterns είχαν πολλές παράξενες μορφές, μερικά παραδείγματα συγκλίνουσας εξέλιξης.
Και οι δύο ομάδες άρχισαν να εξελίσσονται κατά το Κατώτερο Παλαιόκαινο, πιθανώς από το απόθεμα της Κονδυλάρτης, διαφοροποιήθηκαν, μειώθηκαν πριν από τη μεγάλη ανταλλαγή και εξαφανίστηκαν στο τέλος του Πλειστόκαινου. Οι πυροθήρες και οι αστραπόθηρες ήταν επίσης παράξενοι, αλλά ήταν λιγότερο ποικιλόμορφοι και εξαφανίστηκαν νωρίτερα, πολύ πριν από την ανταλλαγή.
Η βορειοαμερικανική πανίδα ήταν τυπική βόρεια ευτέρεια (συμπληρωμένη με αφροθινικά προβοσκιδωτά).